为服务医药产业高质量发展，促进类器官/器官芯片等新方法（New Approach Methodologies，NAMs）的研究和在药物研发中的应用，药审中心将启动“推进新方法（NAMs）研究和应用试点计划”，即“先锋计划”（Propel Innovation and Operation of NAMs to Enhance Efficiency in R&D, PIONEER）。

为指导申请人规范撰写创新药研发期间风险管理计划，药审中心组织起草了《创新药研发期间风险管理计划撰写技术指导原则》，经中心内部讨论，现形成征求意见稿。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱： 联系人：刘文东，王晓晗 联系方式：liuwd@cde.org.cn，wangxh@cde.org.cn 感谢您的参与和大力支持。 国家药品监督管理局药品审评中心 2025年5月6日

2023年11月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）多个中心或办公室联合发布了题为《良好实验室规范(GLP)研究报告翻译:问题与解答行业指南(草案)》指南，就如何翻译符合GLP要求的研究报告提供指导性意见，以确保GLP研究报告翻译的规范性、清晰度和准确度，为监管决策提供支持。浙江安评组织相关人员进行翻译，供大家参考。 Translation of GLP Study Reports: Questions and Answers Guidance for Industry1 FDA行业指导原则（草案）：GLP研究报告的翻译：问与答 This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page. 该指导原则草案最终确定后将代表美国食品和药物管理局（FDA或机构）当前对此主题的想法。它不为任何人确立任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。如果满足适用法律和法规的要求，您可以使用替代方法。如要讨论替代方法，请联系扉页上列出的负责指导原则的FDA工作人员。 I. INTRODUCTION I. 引言 This guidance provides information to sponsors and nonclinical laboratories regarding the language translation of study reports for studies conducted in compliance with good laboratory practice (GLP) regulations (21 CFR part 58).2,3 GLP studies include, but are not limited to nonclinical toxicology studies, safety pharmacology studies, and device safety studies received by different FDA Centers. When study reports of GLP studies are translated from their original language into English, adequate documentation is critical to ensure accurate and complete study data are submitted to FDA. This question-and-answer document is intended to clarify FDA's recommendations concerning the translation of study reports from a non-English language into English for studies conducted in compliance with GLP regulations. We expect that the recommendations for translating GLP study reports described in this guidance will increase our stakeholders' understanding of the documentation needed to ensure study reports translated from the original language into English are clear, accurate, complete, and truthful. 本指导原则向申请方和非临床实验室提供有关按照良好实验室规范(GLP)法规（21 CFR 第58部分）2,3进行的研究的试验报告语言翻译提供指导。GLP研究包括但不限于不同 FDA 中心收到的临床毒理学、安全药理学研究和医疗器械安全研究。当GLP研究报告从原始语言翻译成英语时，充足的文件对于确保向 FDA 提交准确和完整的研究数据至关重要。本问答文件旨在澄清 FDA 关于将研究报告从非英语翻译成英语以进行符合 GLP 法规的研究的建议。我们期望本指导原则中描述的 GLP 研究报告翻译建议将增加我们的利益相关者对所需文档的理解，以确保从原始语言翻译成英语的研究报告清晰、准确、完整和真实。 This draft guidance does not address the reliable translation of other study reports submitted to support a marketing authorization, including studies that are not conducted in compliance with GLP regulations, but the concepts described in the guidance may be informative for the translation of study reports from those studies that are intended for submission to FDA to support a marketing authorization. FDA may issue guidance regarding questions & answers for the translation of other study reports submitted to FDA in support of marketing authorizations as appropriate. 本指导原则草案不涉及为支持上市授权而提交的其他研究报告的可靠翻译，包括未按照GLP法规进行的研究，但指导原则中描述的概念可能会为这些研究报告的翻译提供参考。旨在提交给FDA以支持上市许可的研究。FDA 可能会发布有关翻译提交给 FDA 的其他研究报告的问题和答案的指导原则，以酌情支持上市许可。 In general, FDA's guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required. 一般来说，FDA 的指导原则文件没有规定法律上可执行的责任。 相反，指导原则描述了 FDA 当前对某个主题的想法，并且应仅被视为建议，除非引用了具体的监管或法定要求。在机构指导原则中使用“应该”一词意味着建议或推荐某些内容，但不是必需的。 注释： 1 This guidance has been prepared by the Office of Study Integrity and Surveillance in the Center for Drug Evaluation and Research in cooperation with the Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, Center for Veterinary Medicine, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Center for Tobacco Products, and Office of Regulatory Affairs at the Food and Drug Administration. 1 本指导原则由药物评价和研究中心（CDER）的研究诚信和监督办公室与生物制剂评价和研究中心、设备和放射健康中心、兽医中心、食品安全中心和食品安全中心合作编写。应用营养学、烟草产品中心以及美国食品和药物管理局监管事务办公室。 2 An accurate and complete translation is a regulatory requirement if any part of the application submitted to FDA is in a foreign language (21 CFR 312.23 (c) and 21 CFR 514.1(a)). 2 如果向 FDA 提交的申请的任何部分是外语，则监管要求必须提供准确完整的翻译（21 CFR 312.23 (c) 和 21 CFR 514.1(a)）。 3 We support the principles of the “3Rs,” to reduce, refine, and replace animal use in testing when feasible. We encourage sponsors to consult with us if it they wish to use a non-animal testing method they believe is suitable, adequate, validated, and feasible. We will consider if such an alternative method could be assessed for equivalency to an animal test method. 3 我们支持“3R”原则，即在可行的情况下减少、改进和替代测试中的动物使用。如果申请方希望使用他们认为合适、充分、经过验证且可行的非动物测试方法，我们鼓励申请者与我们协商。我们将考虑是否可以评估这种替代方法与动物测试方法的等效性。 II. BACKGROUND II. 背景 Studies conducted in compliance with GLP regulations (21 CFR part 58) are sometimes conducted by testing facilities located outside of the United States. In instances where the GLP study report is generated in a non-English language, the study report is often translated into English for submission to FDA. When translating a study report into English from a study conducted in compliance with GLP regulations, the translation should be clear, accurate, complete, truthful, and follow written processes and procedures. The sponsor should ensure that the translated report is an accurate representation of the original GLP study report. 有时，根据 GLP 法规（21 CFR 第 58 部分）进行的研究是由位于美国境外的研究机构进行的。在 GLP 研究报告以非英语语言生成的情况下，研究报告通常会翻译成英语以提交给 FDA。将符合GLP规定的研究报告翻译成英文时，翻译应清晰、准确、完整、真实，并遵循书面流程和程序。申请方应确保翻译报告准确反映原始 GLP 研究报告。 III. QUESTIONS AND ANSWERS III. 问题和回答 Q1: What is a translated GLP study report? Al: For purposes of this guidance, a translated GLP study report is an English language study report rendered from a GLP study that was conducted in a non-English speaking country/region where the original study report was generated in the testing facility's native language. The translated GLP study report is not an amendment to the study report, but rather the original study report in its entirety translated from the original language into English. The translated GLP study report should be the clear, accurate, complete, truthful representation of the original report text and tables with captions, including but not limited to, the study summary, materials and methods, results, discussion, and conclusion sections and should use the same format, tables, appendixes, and amendments as the original report. It is understandable that different words/sentences may be used to translate a report into English; however, the content should be an accurate and complete representation of the original study report. Q1：什么是GLP研究报告翻译报告？ Al：就本指导原则而言，翻译后的 GLP 研究报告是根据在非英语国家/地区进行的 GLP 研究得出的英语语言研究报告，其中原始研究报告是用研究机构的母语生成的。翻译后的GLP研究报告不是对研究报告的修改，而是将原始研究报告从原文翻译成英文。翻译后的 GLP 研究报告应清晰、准确、完整、真实地表述原始报告文本和表格并附有说明文字，包括但不限于研究摘要、材料和方法、结果、讨论和结论部分，并应使用与原始报告相同的格式、表格、附录和修订。将报告翻译成英文时可能会使用不同的单词/句子，这是可以理解的；然而，内容应准确、完整地反映原始研究报告。 Q2: What qualifications should the translator(s) hold? A2: English translation should be performed by a translator or translators with education, training, experience, or combination thereof, in English and in the original language being translated. The translator(s) should be familiar with translating medical and scientific documents into English. The requirements and qualifications of the translator(s) should be clearly described in written processes and procedures (see Q4 below). Q2: 翻译人员应具备什么资格？ A2：英语翻译应由受过教育、培训、经验等背景的翻译人员以英语和要翻译的原始语言进行。翻译人员应熟悉将医学和科学文件翻译成英语。翻译人员的要求和资格应在书面流程和程序中明确描述（参见下面的问题 4）。 Q3: Should a translation statement be included in the translated GLP study report? A3: Yes, the translator(s) should generate a signed and dated translation statement or certificate, separate from the translated GLP study report, which should be placed immediately in front of the translated study report cover page. The translation statement or certificate should include the following: Name of the person(s) that performed the translation and their affiliation Translator(s) qualifications Date(s) the translation was performed Statement signed by the translator(s) attesting that the translated document is a clear, truthful, accurate, and complete representation of the original GLP study report. Q3：翻译后的GLP研究报告中是否应该包含翻译声明？ A3：是的，翻译人员应生成一份签名并注明日期的翻译声明或证书，与翻译的 GLP 研究报告分开，并应放置在翻译的研究报告封面页的前面。翻译声明或证书应包括以下内容： 翻译人员姓名及其所属机构 翻译人员资质 翻译日期 翻译人员签署的声明，证明翻译后的文件 清晰、真实、准确、完整地表述了原始 GLP 研究报告。 Q4: Should written procedures be in place for the translation of GLP study reports? A4: Yes, the sponsor or testing facility, as applicable, should have written procedures in place for GLP study report translation for studies conducted in compliance with GLP regulations. These written procedures should include requirements for translator qualifications and requirements for the translation, such as documentation, verification of translation accuracy, and completeness checks. Current written procedures should be available to, and followed by, the translator. 问题 4：GLP 研究报告的翻译是否应该制定书面程序？ A4：是的，申请方或机构机构（如适用）应制定书面程序，用于翻译符合 GLP 法规的研究的 GLP 研究报告。这些书面程序应包括翻译人员资质要求和翻译要求，例如文档、翻译准确性验证和完整性检查。 当前的书面程序应可供翻译人员使用并由翻译人员遵循。 Q5: Should the translated final study report be retained by the sponsor or testing facility? A5: The translated GLP study report should be retained along with the original study report by the sponsor or testing facility, as applicable. Communications related to the translation should be documented and retained by the sponsor or testing facility who was responsible for the translation. Q5：翻译后的最终研究报告是否应该由申请方或研究机构保留？ A5：翻译后的 GLP 研究报告应与申请方或研究机构（如适用）的原始研究报告一起保留。与翻译相关的沟通应由负责翻译的申请者或研究机构记录并保留。 Q6: Should the final study report amendments be translated separately from the original final study report? A6: Yes, each amendment to the original final study report should be translated as a separate document. The final study report and all versions of final study report amendments should be kept as separate individual documents. Q6：最终研究报告的修改是否应该与原始最终研究报告分开翻译？ A6：是的，对原始最终研究报告的每次修改都应翻译为单独的文件。最终研究报告和形成最终研究报告的所有修正版本都应作为单独文件保存。 Q7: Should GLP study report tables and appendixes be translated? A7: Yes, the entire GLP study report, inclusive of all tables, appendixes, contributing scientist reports, and protocol and any amendments, should be accurately and completely translated into English. Data tables should include the same tabular data, with the same format and translated text, including but not limited to table headers, units, tissue names, captions, and footnotes, as in the original report. Q7：GLP研究报告表格和附录需要翻译吗？ A7：是的，整个 GLP 研究报告，包括所有表格、附录、贡献科学家报告、方案和任何修正报告，都应准确、完整地翻译成英文。数据表格应包括与原始报告相同的表格数据、相同的格式和翻译文本，包括但不限于表格标题、单位、组织名称、标题和脚注。 Q8: Should the translated GLP study report be reviewed for completeness? A8: Yes, the complete translated GLP study report should be reviewed by a second person (e.g., testing facility staff, sponsor staff), apart from the translator, to check the report format, tabular content, and figures (graphical representation of data) for completeness. This second person does not need to be fluent in scientific and medical terminology or English. The review for completeness should be performed on the final version of the translated study report. If issues are identified during the completeness check, the translated study report should be returned to the translator for review and revision, as appropriate. If changes are made to the translated report in response to the review, another completeness check should be performed. The process should be documented and retained with the study records and report. Q8：翻译后的GLP研究报告是否需要进行完整性审查？ A8：是的，完整翻译的 GLP 研究报告应由除翻译人员之外的第二人（例如，研究机构工作人员、申请方工作人员）审阅，以检查报告格式、表格内容和图表（数据的图形表示）的完整性。第二个人不需要精通科学和医学术语或英语。完整性审查应对翻译后的研究报告的最终版本进行。如果在完整性检查过程中发现问题，翻译后的研究报告应返回给翻译人员进行适当的审查和修改。如果为了响应审查而对翻译报告进行更改，则应执行另一次完整性检查。该过程应记录并与研究记录和报告一起保留。 Q9: Should the translated GLP study report include signatures? A9: The translated GLP study report should not be signed. The translated GLP study report should include, at a minimum, the typed names of the study director, quality assurance auditor, and testing facility management and the signature dates from the original final study report. The study report translator should sign and date the translation statement, which is separate from the translated study report, as outlined in A3 above. Q9：翻译好的GLP研究报告需要签名吗？ A9：翻译好的GLP研究报告不应签字。翻译后的 GLP 研究报告应至少包括专题负责人、质量保证审核人员和研究机构负责人的打印姓名以及原始最终研究报告中的签名日期。研究报告翻译人员应在翻译声明上签名并注明日期，该声明与翻译后的研究报告分开，如上面 A3 中所述。 原文

为促进中药传承创新和高质量发展，加快按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（以下简称中药3.1类）的研发和申报，根据中药3.1类的特点、沟通交流制度和中药申报资料要求的相关规定，我中心组织起草了《关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关措施》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关措施 国家药监局药审中心 2023年11月22日 附件

CDE发布《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》 为规范和指导人源干细胞产品的非临床研究，我中心在前期调研的基础上，结合国内外相关法规和技术要求，以及对该类产品当前技术发展和科学的认知，撰写形成了《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，现公开征求意见和建议。我们诚挚地期待社会各界对征求意见稿提出宝贵意见并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：黄芳华huangfh@cde.org.cn，李艾芳 liaf@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持! 国家药品监督管理局药品审评中心 2023年10月7日

为进一步规范和指导抗体偶联药物的非临床研究与评价，提高企业研发效率，药审中心组织起草了《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：抗体偶联药物非临床研究技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年9月25日

为了更好地开展药物临床试验期间安全性研究与风险管理工作，进一步明确相关技术标准，我中心组织起草了《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则》，经工作组及中心内部讨论，已形成征求意见稿。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱： 联系人：裴小静，刘敏 联系方式：peixj@cde.org.cn ; lium02@cde.org.cn 感谢您的参与和大力支持。 国家药监局药审中心 2023年9月26日 （以下图片点开可查看高清大图）

为进一步规范和指导药物临床研发和评价中的获益-风险评估，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《新药获益-风险评估技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：新药获益-风险评估技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年6月20日 《新药获益-风险评估技术指导原则》（2023年第36号）

在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件： 1.中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则（试行） 2.《中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则（试行）》起草说明 国家药监局药审中心 2022年1月4日 一、概述 中药新药的毒理研究贯穿于中药新药研发的整个过程，是研究和评价中药安全性以及药品全生命周期管理的重要环节，因此毒理学试验受试物能代表临床试验用样品及申请上市样品的质量属性和安全性，对于毒理学试验结果的可靠性、临床应用的安全性具有重要意义。通常，中药成份复杂，存在较多未知成份，对有效成份和/或毒性成份的认识不充分，成份的体内暴露与毒性的相关性不明确，导致中药新药毒理研究用样品的研究和管理具有其特殊性。 本指导原则旨在指导和规范用于注册申报的中药新药毒理研究用样品制备、质量控制、配制等环节的研究和过程管理，尽量减少干扰试验结果与科学评价的因素，以保障客观、准确地评价药物非临床安全性，为药物进入临床试验和上市提供可靠的非临床安全性信息。天然药物的毒理研究用样品可参考本指导原则进行相关研究。 二、 基本原则 （一）受试物应具有代表性 毒理研究用受试物质量应稳定、均一、可控，能体现临 床试验用样品及申请上市样品的质量属性和安全性。受试物所用药材/饮片、生产工艺、质量控制、稳定性等的研究可参 照中药相关指导原则。 （二）加强研究过程的质量控制 在毒理研究过程中应加强对研究用样品的质量控制和 过程管理，并有完整的原始记录，以保证研究用样品的质量可控和可追溯。 （三）应符合GLP相关规定 药物非临床研究质量管理规范（GLP）是药物非临床研究质量保证的基础，用于支持注册申报的毒理研究用样品需遵循GLP及本指导原则中关于样品管理和使用的相关要求。 （四）根据品种特点开展针对性研究 由于中药的复杂性，不同剂型、不同给药途径、不同试验目的对毒理研究用样品的要求可能存在差异，为满足具体试验的要求，保证试验过程和结果科学、可靠，毒理研究用样品的研究应在本指导原则一般要求的基础上遵循具体问题具体分析的原则。 三、 主要内容 （一）受试物药学研究一般要求 1.受试物的制备 应以确定的处方、工艺制备受试物，受试物应为中试及以上规模的样品。 对于中药新药毒理学试验，可选择制剂作为受试物，考虑到给药容量或给药方法等的限制，也可采用浸膏、浸膏粉等中间体作为受试物，但应说明其代表性。如果辅料、剂型对药物的吸收利用影响较大或为特殊给药途径的，为保证毒理学试验足以评估受试物的安全性，应采用含辅料制备的受试物进行毒理学试验，此种情况下应考虑受试物中浸膏与辅料比例等因素可能对试验结果的影响。如果受试物采用制剂，则辅料对照的组成应与制剂所用辅料保持一致。 为提高毒理学试验的给药剂量/系统暴露量、满足给药顺应性等试验需要而特殊制备的受试物，如通过调整辅料用量制成含饮片量不同的受试物，除可根据毒理学试验需要而改变载药量外，其生产工艺、辅料种类应尽量与制剂一致。若为满足试验需要，制备受试物时需要增加原制剂工艺中没有的处理步骤或调整处理方法（如将液体制剂进行浓缩作为受试物，以增加载药量），或需要调整辅料种类等，其改变不应引起药用物质基础、吸收利用的明显变化。这种情况下，应与制剂进行工艺、质量、稳定性等方面的对比研究，以评价改变的影响程度。 2.质量研究及质量标准 应根据受试物的理化性质、稳定性等方面的特点以及处方药味化学成份研究结果进行质量研究，并结合中间体或制剂质量标准建立受试物的质量标准。从风险评估的角度考虑，毒理研究用受试物质量标准中与安全性相关的检测项目应尽可能全面，检测指标应能反映受试物的质量属性和安全性，并应重点考察对药物安全性、有效性有较大影响的指标。 3.稳定性 受试物的稳定性研究结果应能保证受试物在毒理学试验给药期限内质量稳定。应明确受试物的贮藏条件、包装和有效期。 （二）毒理试验用给药制剂一般要求 毒理学试验一般将受试物经适当溶媒配制后作为毒理试验用给药制剂（以下简称给药制剂），也存在受试物直接作为给药制剂的情况。经溶媒配制的给药制剂具体要求如下： 1.给药制剂的配制 应结合受试物的理化性质、给药方案（试验中的用法和用量）及实验系统特点等选择合适的溶媒并采用合适的配制方法。应研究建立给药制剂的配制方案，并记录完整的配制过程及关键参数。鉴于中药成份的复杂性，给药制剂建议采用现用现配的方式。 2.给药制剂的分析 给药制剂分析包括分析方法的建立以及给药制剂的检测，其主要目的是考察给药期间内给药制剂质量的稳定、均一。应规定合理的检测次数，对于给药期限较长的毒理学试验应适当增加检测次数。如毒理学试验过程中更换不同批号的受试物，应对新批号受试物制备的给药制剂重新进行分析。 给药制剂分析应结合受试物的质量研究结果选择合适的检测指标，并应进行分析方法的方法学验证，证明方法可行后方可应用于给药制剂的检测。分析方法验证需模拟试验中将会采用的给药制剂浓度，至少涵盖试验方案中的最高、最低浓度，并考察试验中可能的配制体积。对非真溶液体系需开展均一性分析，以保证样品混合均匀。应根据给药制剂的特点以及具体毒理学试验的要求明确给药制剂各检测指标的可接受限度或限度范围。 根据拟定的检测指标、检测方法、限度要求制定给药制剂的质量控制内容，并对给药制剂进行检测，必要时与受试物检测结果进行对比分析。 3.给药制剂的稳定性 对于确需放置的给药制剂应考察其稳定性。稳定性考察的时间范围应涵盖从给药制剂配制完成至给药结束，浓度范围应覆盖毒理学试验的全部浓度。应按给药制剂质量控制要求对稳定性试验样品进行检测，并根据稳定性试验结果确定给药制剂的使用期限、贮藏条件等。 （三）样品档案 为保证毒理研究过程中研究用样品的可溯源性，并为注册申报提供数据和资料支持，申请人或毒理研究机构应对受试物、给药制剂建立相应的样品档案，包括但不限于以下内容： 1.受试物 （1）药材/饮片和辅料等的来源、批号、质量标准、检验报告等。 （2）样品的批号、投料量、批量、批生产记录等，为满足试验需要而特殊制备受试物的相关研究资料及说明。 （3）质量标准、方法学验证数据、检验报告及相关数据图谱等。 （4）稳定性研究方法及数据、有效期、贮藏条件、包装材料等。 （5）标签应包括样品名称或代号、批号、装量、规格、含量、生产日期、有效期、贮藏条件、申请人/生产单位等。 2.给药制剂 给药制剂的配制方法、浓度、配制用溶媒基本信息（来源、批号、规格等），质量控制内容及方法学验证，检验报告及相关图谱，稳定性研究数据及给药制剂使用期限等。 （四）毒理研究过程中样品的管理 1.需提供的受试物药学信息 需提供给毒理研究机构受试物批号、质量标准/质量检验方法、检验报告、稳定性研究结果及有效期、包装、贮藏条件等样品相关信息。 2.样品的转运及接收 应根据受试物的理化性质（如吸潮性、稳定性等）、给药制剂的配制需求，采用适宜的包装材料、装量，确保在送达毒理研究机构及试验过程中不会泄露、受污染或变质。受试物的包装应有明确的标识，至少包括名称或代号、批号、规格、装量、含量、贮藏条件、生产日期、有效期、申请人/生产单位等信息。应在运送过程中注意温度、湿度、光照等对受试物质量的影响。样品接收时应有完整的接收记录，并核对样品的相关信息。 3.样品的贮藏 样品的贮藏条件（如温度、湿度、光照等）应满足研究用样品稳定性的要求。 4.留样 应按照GLP的规定，根据试验需求及档案管理要求在适宜的条件下对受试物进行留样。

为指导和规范药物非临床依赖性研究，在国家药品监督管局的部署下，药审中心组织修订了《药物非临床依赖性研究技术指导原则》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。原国家食品药品监督管理局2007年发布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》废止。 特此通告。 附件：药物非临床依赖性研究技术指导原则 国家药监局药审中心 2022年1月4日 药物非临床依赖性研究技术指导原则（试行） 一、概述 药物临床试验的随机分配（亦称随机分组）是指参与临 床试验的每位受试者的分组过程必须满足以下两点：一方面 是不可预测性，指受试者、研究者以及参与试验的其他相关 人员，均不应在随机分配实施前预先知晓或预测到治疗分配 的相关信息。另一方面是机会均等，指在一定条件下(例如， 在分层随机中的一定条件是指同一层内)，每位受试者被分 配到同一治疗组的概率相等。同时注意，随机分配到不同治 疗组的概率可以相等（平衡设计），也可以不等（非平衡设计）。 满足上述两个条件的随机分配过程可以使受试者的基线特征（包括已知和未知的非研究因素）在治疗组间的分布趋于相似，以期达到组间基线均衡。 对于采用随机分配的临床试验而言，在试验数据的后续分析中，随机分配是疗效归因的准确性和可靠性的保障，为定量评价药物的治疗效应提供了必要的统计推断基础。与盲法结合，在受试者的选择和分配时，随机化有助于避免因受试者分配的可预测性而导致潜在的偏倚。 随机分配表的生成、保存、使用及释放应有标准操作流程（SOP），实际操作中，需严格按照既定的随机分配结果执行随机化流程；如果随机分配过程没有得到规范执行甚至被破坏，将造成临床试验结果的严重偏倚。 本指导原则主要阐述了临床试验中常用的随机分配方法、随机分配的实施等方面的内容，旨在为申办者及相关人员能够在临床试验中对随机分配进行正确地设计和实施提供指导性建议。本指导原则主要适用于以支持药品注册上市为目的的确证性临床试验，也可供以非注册为目的的临床试验参考。本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将予以修订完善。 二、临床试验中常用的随机分配方法 随机分配方法包括简单随机、区组随机、分层随机及适应性随机等。不同的随机分配方法具有不同的特点，申办者应根据各方面因素综合考虑选择合适的随机分配方法。本章节就临床试验中几种常用的随机分配方法加以阐述。 （一）简单随机 简单随机又称完全随机，是指以特定概率将受试者分配到每个治疗组，分配到每个治疗组的概率可以相等（例如， 1:1 分配给试验组和对照组），也可以不等（例如，2:1 分配给试验组和对照组），受试者随机分配到各个治疗组的概率与受试者的基线特征或预期结局等因素无关。 简单随机分配具有以下性质：①对每位受试者进行独立 的随机分配；②每位受试者被分配到同一治疗组的概率相等。因此，简单随机分配只与样本量和分配比例有关。其优点是操作简单、易于实施，能最大限度地保持随机分配的不可预测性。 简单随机分配的缺点是，在各个时间段内入组受试者的 实际分配比例有可能不同，大多数临床试验是按时间顺序招 募的受试者，如果某个基线协变量为预后因素，且该协变量 在不同时间段入组的受试者间差异较大，采用简单随机分配 则可能导致该基线协变量在组间分布不均衡，从而引入偏倚。例如，呼吸道疾病的基线症状在冬季往往比夏季更严重，采 用简单随机分配的实际分配结果可能是，在冬季入组的患者 试验组多，夏季入组的患者对照组多，从而造成组间基线症 状不均衡，进而影响疗效评估。另外，当试验样本量较少或 基于期中分析提前终止试验时，简单随机分配可能造成实际 分配比列明显偏离预先设定。 （二）区组随机 区组随机是指将受试者在每个区组内进行随机分配的过程。区组长度（区组内计划入组的受试者数）可以相等， 也可以不等，关键是区组长度需保持盲态，不应在研究方案中描述区组长度，除设定随机参数配置文件的人员外，受试者、研究者以及参与试验的其他相关人员均不应知晓区组长度。若区组长度的盲态保持遭到破坏将对试验造成严重偏倚最终影响疗效评估。例如，非盲试验中，若研究者事先知晓 区组长度，同一区组最后一位入组受试者的组别可在入组前获知，从而导致研究者在入组受试者时的选择偏倚；双盲试验中，当有受试者因严重不良事件而紧急破盲后，同一区组剩余受试者的组别有较大可能被推理出。 当随机分配结束时，如果某区组实际入组的受试者例数小于该区组长度，则称该区组为碎片区组。如果一个研究中的碎片区组数量较多，可能影响随机分配比例和组间基线均衡性。因此，应尽可能减少或避免碎片区组。 区组长度要适中，太长易因碎片区组导致组间分配不均衡；太短则易造成同一区组内受试者分组的可预测性。为减少可预测性，可考虑采用多个区组长度并随机设置，或采用其他预测性更小的随机分配方法。 与简单随机相比，区组随机可使同一时间段同一区组内的受试者在各治疗组间的分配比例符合预设要求。当受试者基线特征可能随入组时间变化，且完成所有受试者入组所需的时间较长时，区组随机分配有助于减少季节、疾病流行等客观因素对疗效评价的影响，也可减少因方案修订（例如入选标准的修订）所造成的组间受试者比例失衡。 需注意，理论上简单随机和区组随机可以有效地保障各种已知的和未知的基线特征在组间的均衡性，但仍然有一定的可能性观察到个别基线因素在组间分布不均衡。因此为了预防可能出现重要基线因素在组间分布不均衡的情况，可考虑把重要基线因素作为分层因素进行分层随机。 （三）分层随机 如果某些基线特征（例如，受试者的病理诊断、年龄、性别、疾病的严重程度、生物标记物等）对药物的治疗效应影响较大，一旦这些因素在组间分布不均衡，将影响试验结果的评价。先按重要基线特征对受试者进行分层，然后在每层内再进行独立的随机分配，即为分层随机。这些基线特征被称为随机分层因素。在分层基础上，如果各层内采用区组随机分配，则被称为分层区组随机。 分层随机分配的优点在于，它能确保由分层因素所构成的各个层内的受试者都是随机分配到各个治疗组的，从而保证分层因素在组间的均衡性。 分层随机中，若各层内采用简单随机分配，则有可能导致组间分配比例偏离预先设定值。因此，可考虑采用分层区组随机。尤其是当分层随机分配所构成的各个层的样本量不能事先确定，而是基于实际入组情况而定时，若层内采用简单随机分配，往往无法保证试验组与对照组的实际随机分配比例符合预先设定，并有可能导致组间基线协变量失衡（当某些层的实际入组受试者较少时更易发生），在这种情况下，为保证各层内组间分配比例符合预设及组间基线均衡，建议采用分层区组随机。 如果分层因素较多，随机化的层数将呈指数级增加，当随机分配结束时，可能会导致某些层的受试者过少，造成某些层受试者的实际组间分配不均衡，甚至都在一个组别中； 也可能引起其他因素在组间分布不均衡；若采用分层区组随机可能产生较多的碎片区组；以上情况均可能影响统计分析结果。因此申办者应慎重选择分层因素，应就分层因素的选择及层的划分提供依据并阐明合理性，应注意避免选择并不重要的分层因素而忽略其他重要因素从而影响试验结果的情形。当使用分层随机分配时，应当在统计分析时对分层因素加以考虑。 （四）适应性随机 适应性随机是指根据已经入组的受试者信息来调整当前受试者被分配到不同治疗组概率的随机分配过程。与上述随机分配方法不同的是，适应性随机对当前受试者的随机分配依赖于已入组受试者的信息。适应性随机包括协变量适应性随机分配、应答适应性随机分配等。 适应性随机无法通过提前制作随机分配表的方式来实现，需要通过程序或软件来实现。适应性随机可能有增加 I 类错误率的风险，应谨慎使用。若采用，申办者应充分说明其合理性，并考虑使用合理的统计分析方法（例如随机检验或置换检验）及对 I 类错误率等方面的影响，随机分配过程和使用的程序需存档以备监管机构审核。 1. 协变量适应性随机 协变量适应性随机分配是指当前受试者的分配，部分或者完全取决于其自身的基线特征及已入组受试者的基线特 征和随机分配结果。常用的协变量适应性随机分配方法是最小化法，即将当前受试者以较高的概率随机分配至能够使得组间基线协变量不均衡性最小的组别；这一概率须事先确定， 并应阐明分组概率的计算方法。协变量的选择原则同分层随机。 与简单随机相比，协变量适应性随机可增加治疗分配的可预测性，应注意采用合适的方法减少可预测性。与分层随机相比，协变量适应性随机能均衡更多的分层因素，但过多的分层变量可能导致随机分配的变异减少，增加可预测性。另需注意使用适当的统计分析方法（例如，随机检验或置换检验），并注意避免增加 I 类错误率。 2. 应答适应性随机 应答适应性随机是指新纳入的受试者的随机分配概率根据已随机受试者的治疗结局而改变，适合能较快确定临床结局的试验。常用的应答适应性随机分配方法是“胜者优先” 法。 应答适应性随机是存在争议的，一些研究者认为，不能用无法得出结论的期中分析结果改变正在进行的试验的随机分配；同时现有的用于应答适应性随机的统计分析方法， 均基于一些难以验证的假设。统计分析应考虑试验设计并应充分说明统计分析方法的合理性。 三、临床试验中随机分配的实施和管理 为了确保临床试验的完整性，随机分配方法和过程中的必要细节（例如随机分配比例、分层因素等要素），设盲方式（双盲、单盲或非盲）和盲态维护方式（例如，紧急破盲流程、破盲受试者后续的处理和评价、锁库后揭盲流程、非盲人员管理等）应在研究方案中阐明。对于单盲或非盲试验， 需在研究方案中提供依据以说明采用单盲或非盲的合理性， 并描述偏倚控制措施。研究方案不可涉及对随机分配不可预测性产生影响的参数和技术细节（例如随机种子数、区组长度等）。此外，专业人员应根据临床研究方案制定随机分配参数配置文件，该文件中需包含实现随机分配所需的必要细节和参数（例如随机分配方法、随机分配比例、分层随机中的分层因素以及区组随机中的区组长度等）。 正确实施随机分配和设盲是避免临床研究产生偏倚的重要保障，所以通常要建立一套 SOP 来指导随机分配的实施和盲态的管理。在临床试验的具体实施中，主要是通过预制随机分配表并通过随机分配系统（通常为交互式应答系统） 来实现随机分配，适应性随机可通过与选用随机分配方法匹配的计算机程序和随机分配系统来实现随机分配。 临床试验的随机分配表记录了依次入组受试者的随机分配结果，随机分配表应可重现。在临床试验中，随机分配表应该是一份独立的文件，需由具备相关专业知识并独立于研究的人员在临床试验开始前，根据临床研究方案和随机分配参数配置文件来生成。生成随机分配表的人员不应参与临床试验的实施、管理和分析。为了保持试验的完整性并避免随机分配过程中产生偏倚，正式的随机分配表（包括非盲试验）应由第三方外包公司的专业人员或申办者防火墙内专业人员制作，申办者防火墙内专业人员应与研究项目保持完全独立，并具有合理的组织架构和流程以确保防火墙内专业人员的独立性。适应性随机分配中随机种子的选择也应由第三方外包公司的专业人员或申办者防火墙内专业人员来完成， 并进行存档，在整个临床试验过程中严格保密。正式的随机分配表、随机种子数应在对应的严格限定权限的电子系统中存档，在整个临床试验过程中严格保密和封存。对于非盲的临床试验，为避免偏倚的产生，在整个试验过程中，随机分配表也应严格保持盲态。对随机分配结果不可预测性产生影响的参数和技术细节（特别是种子数，区组长度等）应封存并保持盲态，泄露将会影响随机化的不可预测性，增加破盲风险，甚至导致试验失败。在临床操作中，研究者应严格遵循随机分配结果，任何偏离都应该如实记录，以待锁库前进行评估。 随机分配系统是研究过程中实现受试者随机分组的关键性工具。使用的随机分配系统应经过系统验证，并严格验证各种随机化算法的正确性。申办者应在相关文件中描述所用的系统、软件、程序、版本等信息。 为了保证随机分配系统按预定的随机分配方法进行分组，在临床研究正式开始前，建议相关专业人员使用测试用随机分配表或测试用适应性随机程序，对系统进行全面的用户验收测试。 在盲法研究中，除上述章节中描述的受试者随机分配表 外，还需单独制作一份药物编码表，以对研究药物进行随机 编盲。研究药品需按照方案规定要求进行包装。药物编码表 的生成和维护，药物随机分配系统的建立（例如，有关试验 药物的供应链管理、发放等功能及流程）和测试遵循前述章 节中同样的要求。为避免研究药物的准备、编码和供应管理 过程中出现破盲，申办者应制定相关操作流程的 SOP，详细规定所使用药物标签格式的要求、参与药物编盲人员的要求、编盲材料和盲底材料管理及存档要求、研究中心药物供应和 补充流程等。 在临床试验过程中，如需进行揭盲分析（例如阶段性疗效或安全性分析、期中分析等），建议在临床试验方案中规定参与揭盲分析的人员和揭盲流程，并对盲底信息的管理加以说明。如有必要，可以在相关文件中进一步阐述更多细节。同时，对于临床试验中的任何揭盲行为（包括临床研究过程中的揭盲，和临床研究结束后的正式揭盲）均应保留相应的操作记录并存档。记录应包括但不限于揭盲原因、揭盲申请批准记录、揭盲时间、揭盲地点、揭盲人员、揭盲数据内容、揭盲后的盲底材料或信息的处理等。 研究结束后，申办者需将上述随机分配参数配置文件、随机分配表的生成和管理的相关记录文档、药物编码表的生成和管理的相关记录文档、揭盲相关记录文档归档以备监管机构审核。对于采用随机分配的注册研究，申办者有责任确保在锁库后，通过随机分配表/程序和随机分配系统对随机分配过程进行重现。根据 ICH E3 的要求，在临床研究报告附件中应包含随机化相关信息，主要包括受试者编号、随机编号、分配的治疗组别等信息。 四、其他考虑 （一）试验设计时的相关考虑 申办者应综合各方面的因素，合理选择随机分配方法， 需要考虑的因素包括但不限于：组间分配比例，组间均衡性并兼顾不可预测性，分层因素的选择是否合适等。 在试验设计时，申办者应决定随机分配方法和形式，并在试验方案中说明其合理性。若各中心的同质性能够得以保证，建议采用中央随机形式实施随机分配，即所有研究中心在同一系统上基于同一随机编码表进行随机分配；尤其当研究中心较多，样本量较小，各中心间竞争入组，或试验为非盲试验时，中央随机形式更有利于维护不可预测性和盲态。 （二）随机分配实施中的注意事项 随机分配实施中需要注意的事项包括但不限于：随机分配实现的方法与事先指定的方法应一致；应有随机分配算法正确性的验证报告，以确保算法准确无误；受试者编号应唯一并准确无误；对于分层随机分配、协变量适应性随机分配和应答适应性随机分配等方法，受试者的分层因素和试验结局等信息应准确无误；对于通过非盲态人员进行药物准备以实现盲法的试验，应有相应的 SOP 以避免组别信息的泄露。正式的随机分配表等关键信息，应制定独立审核流程。 随机分配和药物分配过程中，应尽可能避免人为错误。为了避免随机分配错误的发生，可通过模拟受试者入组以预防随机化实施错误，随机分配实施的说明文件应尽可能的预测可能的人为错误类型并提前制定相关防范措施。对随机化实施过程中的非预期事件应有紧急应对措施。并在临床试验的各个阶段仔细监测随机分配过程。 （三）统计分析 统计分析模型与所采用的随机分配方法有关，例如，采用分层随机分配或协变量适应性随机分配方法时，模型中应考虑分层因素。当申办者不能确定所采用的统计分析模型是否适合该研究所采用的随机分配方法时，应考虑采用稳健的统计分析方法并进行充分的敏感性分析。若方案中涉及组间比较的期中分析，需由数据监查委员会（DMC）执行；申办 者不应根据实际分组进行比较的汇总分析。 （四）与监管机构的沟通 当申办者与监管机构沟通关键性临床研究方案时，鼓励就临床试验设计中有关随机分配的关键问题与监管机构进行沟通，其内容包括但不限于随机分配方法选择，盲法实现方法和盲态维护措施，期中 分析的必要性，I 类错误率控制等方面。 当申办者计划采用适应性随机分配时，应在沟通方案时与监管机构就适应性随机分配方法选择、参数设置等相关内容进行沟通并达成一致意见。进行沟通前，申办者应向监管机构预先提供试验方案等相关资料。 在试验过程中，若随机分配发生变更，申办者应及时与监管机构沟通，申办者应提供变更的充分依据并评估变更对试验完整性、I 类错误率、统计分析等各方面的影响。同样， 在随机分配执行过程中遇到系统性问题时，应充分评估随机分配问题对试验可能造成的影响。 五、参考文献 [1]Rosenberger WF, Lachin JM.Randomization in Clinical Trials. Second Edition. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2016. [2]Simon R,Simon NR.Using randomization tests to preserve type I error with response adaptive and covariate adaptive randomization.Statistics & Probability Letters,2011, 81(7):767-772. [3]Downs M,Tucker K,Christ-Schmidt H, et al. Some practical problems in implementing randomization. Clinical Trials,2010,7(3):235-345. [4]Therneau TM.How many stratification factors are“too many”to use in a randomization plan? Controlled Clinical Trials,1993,14(2):98-108. [5]ICH.E3：Structure and Content of Clinical Study Reports.1995. 附录：中英文词汇对照表 中英文词汇对照表 中文 英文 简单随机 Simple Randomization 完全随机 Complete Randomization 区组随机 Block Randomization 非盲 Open Label 分层区组随机 Stratified Block Randomization 适应性随机 Adaptive Randomization 协变量适应性随机分配 Covariate Adaptive Randomization 应答适应性随机分配 Response Adaptive Randomization 胜者优先 Play-the-Winner, PW 用户验收测试 User Acceptance Testing , UAT 随机检验 Randomization Test 随机分配参数配置文件 Randomization Requirement Specification 置换检验 Permutation Test 中央随机 Central Randomization 最小化法 Minimization 数据监查委员会 Data Monitoring Committee, DMC