为指导申请人规范撰写创新药研发期间风险管理计划，药审中心组织起草了《创新药研发期间风险管理计划撰写技术指导原则》，经中心内部讨论，现形成征求意见稿。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱： 联系人：刘文东，王晓晗 联系方式：liuwd@cde.org.cn，wangxh@cde.org.cn 感谢您的参与和大力支持。 国家药品监督管理局药品审评中心 2025年5月6日

2023年11月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）多个中心或办公室联合发布了题为《良好实验室规范(GLP)研究报告翻译:问题与解答行业指南(草案)》指南，就如何翻译符合GLP要求的研究报告提供指导性意见，以确保GLP研究报告翻译的规范性、清晰度和准确度，为监管决策提供支持。浙江安评组织相关人员进行翻译，供大家参考。 Translation of GLP Study Reports: Questions and Answers Guidance for Industry1 FDA行业指导原则（草案）：GLP研究报告的翻译：问与答 This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page. 该指导原则草案最终确定后将代表美国食品和药物管理局（FDA或机构）当前对此主题的想法。它不为任何人确立任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。如果满足适用法律和法规的要求，您可以使用替代方法。如要讨论替代方法，请联系扉页上列出的负责指导原则的FDA工作人员。 I. INTRODUCTION I. 引言 This guidance provides information to sponsors and nonclinical laboratories regarding the language translation of study reports for studies conducted in compliance with good laboratory practice (GLP) regulations (21 CFR part 58).2,3 GLP studies include, but are not limited to nonclinical toxicology studies, safety pharmacology studies, and device safety studies received by different FDA Centers. When study reports of GLP studies are translated from their original language into English, adequate documentation is critical to ensure accurate and complete study data are submitted to FDA. This question-and-answer document is intended to clarify FDA's recommendations concerning the translation of study reports from a non-English language into English for studies conducted in compliance with GLP regulations. We expect that the recommendations for translating GLP study reports described in this guidance will increase our stakeholders' understanding of the documentation needed to ensure study reports translated from the original language into English are clear, accurate, complete, and truthful. 本指导原则向申请方和非临床实验室提供有关按照良好实验室规范(GLP)法规（21 CFR 第58部分）2,3进行的研究的试验报告语言翻译提供指导。GLP研究包括但不限于不同 FDA 中心收到的临床毒理学、安全药理学研究和医疗器械安全研究。当GLP研究报告从原始语言翻译成英语时，充足的文件对于确保向 FDA 提交准确和完整的研究数据至关重要。本问答文件旨在澄清 FDA 关于将研究报告从非英语翻译成英语以进行符合 GLP 法规的研究的建议。我们期望本指导原则中描述的 GLP 研究报告翻译建议将增加我们的利益相关者对所需文档的理解，以确保从原始语言翻译成英语的研究报告清晰、准确、完整和真实。 This draft guidance does not address the reliable translation of other study reports submitted to support a marketing authorization, including studies that are not conducted in compliance with GLP regulations, but the concepts described in the guidance may be informative for the translation of study reports from those studies that are intended for submission to FDA to support a marketing authorization. FDA may issue guidance regarding questions & answers for the translation of other study reports submitted to FDA in support of marketing authorizations as appropriate. 本指导原则草案不涉及为支持上市授权而提交的其他研究报告的可靠翻译，包括未按照GLP法规进行的研究，但指导原则中描述的概念可能会为这些研究报告的翻译提供参考。旨在提交给FDA以支持上市许可的研究。FDA 可能会发布有关翻译提交给 FDA 的其他研究报告的问题和答案的指导原则，以酌情支持上市许可。 In general, FDA's guidance documents do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required. 一般来说，FDA 的指导原则文件没有规定法律上可执行的责任。 相反，指导原则描述了 FDA 当前对某个主题的想法，并且应仅被视为建议，除非引用了具体的监管或法定要求。在机构指导原则中使用“应该”一词意味着建议或推荐某些内容，但不是必需的。 注释： 1 This guidance has been prepared by the Office of Study Integrity and Surveillance in the Center for Drug Evaluation and Research in cooperation with the Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, Center for Veterinary Medicine, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Center for Tobacco Products, and Office of Regulatory Affairs at the Food and Drug Administration. 1 本指导原则由药物评价和研究中心（CDER）的研究诚信和监督办公室与生物制剂评价和研究中心、设备和放射健康中心、兽医中心、食品安全中心和食品安全中心合作编写。应用营养学、烟草产品中心以及美国食品和药物管理局监管事务办公室。 2 An accurate and complete translation is a regulatory requirement if any part of the application submitted to FDA is in a foreign language (21 CFR 312.23 (c) and 21 CFR 514.1(a)). 2 如果向 FDA 提交的申请的任何部分是外语，则监管要求必须提供准确完整的翻译（21 CFR 312.23 (c) 和 21 CFR 514.1(a)）。 3 We support the principles of the “3Rs,” to reduce, refine, and replace animal use in testing when feasible. We encourage sponsors to consult with us if it they wish to use a non-animal testing method they believe is suitable, adequate, validated, and feasible. We will consider if such an alternative method could be assessed for equivalency to an animal test method. 3 我们支持“3R”原则，即在可行的情况下减少、改进和替代测试中的动物使用。如果申请方希望使用他们认为合适、充分、经过验证且可行的非动物测试方法，我们鼓励申请者与我们协商。我们将考虑是否可以评估这种替代方法与动物测试方法的等效性。 II. BACKGROUND II. 背景 Studies conducted in compliance with GLP regulations (21 CFR part 58) are sometimes conducted by testing facilities located outside of the United States. In instances where the GLP study report is generated in a non-English language, the study report is often translated into English for submission to FDA. When translating a study report into English from a study conducted in compliance with GLP regulations, the translation should be clear, accurate, complete, truthful, and follow written processes and procedures. The sponsor should ensure that the translated report is an accurate representation of the original GLP study report. 有时，根据 GLP 法规（21 CFR 第 58 部分）进行的研究是由位于美国境外的研究机构进行的。在 GLP 研究报告以非英语语言生成的情况下，研究报告通常会翻译成英语以提交给 FDA。将符合GLP规定的研究报告翻译成英文时，翻译应清晰、准确、完整、真实，并遵循书面流程和程序。申请方应确保翻译报告准确反映原始 GLP 研究报告。 III. QUESTIONS AND ANSWERS III. 问题和回答 Q1: What is a translated GLP study report? Al: For purposes of this guidance, a translated GLP study report is an English language study report rendered from a GLP study that was conducted in a non-English speaking country/region where the original study report was generated in the testing facility's native language. The translated GLP study report is not an amendment to the study report, but rather the original study report in its entirety translated from the original language into English. The translated GLP study report should be the clear, accurate, complete, truthful representation of the original report text and tables with captions, including but not limited to, the study summary, materials and methods, results, discussion, and conclusion sections and should use the same format, tables, appendixes, and amendments as the original report. It is understandable that different words/sentences may be used to translate a report into English; however, the content should be an accurate and complete representation of the original study report. Q1：什么是GLP研究报告翻译报告？ Al：就本指导原则而言，翻译后的 GLP 研究报告是根据在非英语国家/地区进行的 GLP 研究得出的英语语言研究报告，其中原始研究报告是用研究机构的母语生成的。翻译后的GLP研究报告不是对研究报告的修改，而是将原始研究报告从原文翻译成英文。翻译后的 GLP 研究报告应清晰、准确、完整、真实地表述原始报告文本和表格并附有说明文字，包括但不限于研究摘要、材料和方法、结果、讨论和结论部分，并应使用与原始报告相同的格式、表格、附录和修订。将报告翻译成英文时可能会使用不同的单词/句子，这是可以理解的；然而，内容应准确、完整地反映原始研究报告。 Q2: What qualifications should the translator(s) hold? A2: English translation should be performed by a translator or translators with education, training, experience, or combination thereof, in English and in the original language being translated. The translator(s) should be familiar with translating medical and scientific documents into English. The requirements and qualifications of the translator(s) should be clearly described in written processes and procedures (see Q4 below). Q2: 翻译人员应具备什么资格？ A2：英语翻译应由受过教育、培训、经验等背景的翻译人员以英语和要翻译的原始语言进行。翻译人员应熟悉将医学和科学文件翻译成英语。翻译人员的要求和资格应在书面流程和程序中明确描述（参见下面的问题 4）。 Q3: Should a translation statement be included in the translated GLP study report? A3: Yes, the translator(s) should generate a signed and dated translation statement or certificate, separate from the translated GLP study report, which should be placed immediately in front of the translated study report cover page. The translation statement or certificate should include the following: Name of the person(s) that performed the translation and their affiliation Translator(s) qualifications Date(s) the translation was performed Statement signed by the translator(s) attesting that the translated document is a clear, truthful, accurate, and complete representation of the original GLP study report. Q3：翻译后的GLP研究报告中是否应该包含翻译声明？ A3：是的，翻译人员应生成一份签名并注明日期的翻译声明或证书，与翻译的 GLP 研究报告分开，并应放置在翻译的研究报告封面页的前面。翻译声明或证书应包括以下内容： 翻译人员姓名及其所属机构 翻译人员资质 翻译日期 翻译人员签署的声明，证明翻译后的文件 清晰、真实、准确、完整地表述了原始 GLP 研究报告。 Q4: Should written procedures be in place for the translation of GLP study reports? A4: Yes, the sponsor or testing facility, as applicable, should have written procedures in place for GLP study report translation for studies conducted in compliance with GLP regulations. These written procedures should include requirements for translator qualifications and requirements for the translation, such as documentation, verification of translation accuracy, and completeness checks. Current written procedures should be available to, and followed by, the translator. 问题 4：GLP 研究报告的翻译是否应该制定书面程序？ A4：是的，申请方或机构机构（如适用）应制定书面程序，用于翻译符合 GLP 法规的研究的 GLP 研究报告。这些书面程序应包括翻译人员资质要求和翻译要求，例如文档、翻译准确性验证和完整性检查。 当前的书面程序应可供翻译人员使用并由翻译人员遵循。 Q5: Should the translated final study report be retained by the sponsor or testing facility? A5: The translated GLP study report should be retained along with the original study report by the sponsor or testing facility, as applicable. Communications related to the translation should be documented and retained by the sponsor or testing facility who was responsible for the translation. Q5：翻译后的最终研究报告是否应该由申请方或研究机构保留？ A5：翻译后的 GLP 研究报告应与申请方或研究机构（如适用）的原始研究报告一起保留。与翻译相关的沟通应由负责翻译的申请者或研究机构记录并保留。 Q6: Should the final study report amendments be translated separately from the original final study report? A6: Yes, each amendment to the original final study report should be translated as a separate document. The final study report and all versions of final study report amendments should be kept as separate individual documents. Q6：最终研究报告的修改是否应该与原始最终研究报告分开翻译？ A6：是的，对原始最终研究报告的每次修改都应翻译为单独的文件。最终研究报告和形成最终研究报告的所有修正版本都应作为单独文件保存。 Q7: Should GLP study report tables and appendixes be translated? A7: Yes, the entire GLP study report, inclusive of all tables, appendixes, contributing scientist reports, and protocol and any amendments, should be accurately and completely translated into English. Data tables should include the same tabular data, with the same format and translated text, including but not limited to table headers, units, tissue names, captions, and footnotes, as in the original report. Q7：GLP研究报告表格和附录需要翻译吗？ A7：是的，整个 GLP 研究报告，包括所有表格、附录、贡献科学家报告、方案和任何修正报告，都应准确、完整地翻译成英文。数据表格应包括与原始报告相同的表格数据、相同的格式和翻译文本，包括但不限于表格标题、单位、组织名称、标题和脚注。 Q8: Should the translated GLP study report be reviewed for completeness? A8: Yes, the complete translated GLP study report should be reviewed by a second person (e.g., testing facility staff, sponsor staff), apart from the translator, to check the report format, tabular content, and figures (graphical representation of data) for completeness. This second person does not need to be fluent in scientific and medical terminology or English. The review for completeness should be performed on the final version of the translated study report. If issues are identified during the completeness check, the translated study report should be returned to the translator for review and revision, as appropriate. If changes are made to the translated report in response to the review, another completeness check should be performed. The process should be documented and retained with the study records and report. Q8：翻译后的GLP研究报告是否需要进行完整性审查？ A8：是的，完整翻译的 GLP 研究报告应由除翻译人员之外的第二人（例如，研究机构工作人员、申请方工作人员）审阅，以检查报告格式、表格内容和图表（数据的图形表示）的完整性。第二个人不需要精通科学和医学术语或英语。完整性审查应对翻译后的研究报告的最终版本进行。如果在完整性检查过程中发现问题，翻译后的研究报告应返回给翻译人员进行适当的审查和修改。如果为了响应审查而对翻译报告进行更改，则应执行另一次完整性检查。该过程应记录并与研究记录和报告一起保留。 Q9: Should the translated GLP study report include signatures? A9: The translated GLP study report should not be signed. The translated GLP study report should include, at a minimum, the typed names of the study director, quality assurance auditor, and testing facility management and the signature dates from the original final study report. The study report translator should sign and date the translation statement, which is separate from the translated study report, as outlined in A3 above. Q9：翻译好的GLP研究报告需要签名吗？ A9：翻译好的GLP研究报告不应签字。翻译后的 GLP 研究报告应至少包括专题负责人、质量保证审核人员和研究机构负责人的打印姓名以及原始最终研究报告中的签名日期。研究报告翻译人员应在翻译声明上签名并注明日期，该声明与翻译后的研究报告分开，如上面 A3 中所述。 原文

为促进中药传承创新和高质量发展，加快按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（以下简称中药3.1类）的研发和申报，根据中药3.1类的特点、沟通交流制度和中药申报资料要求的相关规定，我中心组织起草了《关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关措施》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关措施 国家药监局药审中心 2023年11月22日 附件

CDE发布《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》 为规范和指导人源干细胞产品的非临床研究，我中心在前期调研的基础上，结合国内外相关法规和技术要求，以及对该类产品当前技术发展和科学的认知，撰写形成了《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，现公开征求意见和建议。我们诚挚地期待社会各界对征求意见稿提出宝贵意见并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：黄芳华huangfh@cde.org.cn，李艾芳 liaf@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持! 国家药品监督管理局药品审评中心 2023年10月7日

为进一步规范和指导抗体偶联药物的非临床研究与评价，提高企业研发效率，药审中心组织起草了《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：抗体偶联药物非临床研究技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年9月25日

为了更好地开展药物临床试验期间安全性研究与风险管理工作，进一步明确相关技术标准，我中心组织起草了《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则》，经工作组及中心内部讨论，已形成征求意见稿。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱： 联系人：裴小静，刘敏 联系方式：peixj@cde.org.cn ; lium02@cde.org.cn 感谢您的参与和大力支持。 国家药监局药审中心 2023年9月26日 （以下图片点开可查看高清大图）

为进一步规范和指导药物临床研发和评价中的获益-风险评估，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《新药获益-风险评估技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：新药获益-风险评估技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年6月20日 《新药获益-风险评估技术指导原则》（2023年第36号）

在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件： 1.中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则（试行） 2.《中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则（试行）》起草说明 国家药监局药审中心 2022年1月4日 一、概述 中药新药的毒理研究贯穿于中药新药研发的整个过程，是研究和评价中药安全性以及药品全生命周期管理的重要环节，因此毒理学试验受试物能代表临床试验用样品及申请上市样品的质量属性和安全性，对于毒理学试验结果的可靠性、临床应用的安全性具有重要意义。通常，中药成份复杂，存在较多未知成份，对有效成份和/或毒性成份的认识不充分，成份的体内暴露与毒性的相关性不明确，导致中药新药毒理研究用样品的研究和管理具有其特殊性。 本指导原则旨在指导和规范用于注册申报的中药新药毒理研究用样品制备、质量控制、配制等环节的研究和过程管理，尽量减少干扰试验结果与科学评价的因素，以保障客观、准确地评价药物非临床安全性，为药物进入临床试验和上市提供可靠的非临床安全性信息。天然药物的毒理研究用样品可参考本指导原则进行相关研究。 二、 基本原则 （一）受试物应具有代表性 毒理研究用受试物质量应稳定、均一、可控，能体现临 床试验用样品及申请上市样品的质量属性和安全性。受试物所用药材/饮片、生产工艺、质量控制、稳定性等的研究可参 照中药相关指导原则。 （二）加强研究过程的质量控制 在毒理研究过程中应加强对研究用样品的质量控制和 过程管理，并有完整的原始记录，以保证研究用样品的质量可控和可追溯。 （三）应符合GLP相关规定 药物非临床研究质量管理规范（GLP）是药物非临床研究质量保证的基础，用于支持注册申报的毒理研究用样品需遵循GLP及本指导原则中关于样品管理和使用的相关要求。 （四）根据品种特点开展针对性研究 由于中药的复杂性，不同剂型、不同给药途径、不同试验目的对毒理研究用样品的要求可能存在差异，为满足具体试验的要求，保证试验过程和结果科学、可靠，毒理研究用样品的研究应在本指导原则一般要求的基础上遵循具体问题具体分析的原则。 三、 主要内容 （一）受试物药学研究一般要求 1.受试物的制备 应以确定的处方、工艺制备受试物，受试物应为中试及以上规模的样品。 对于中药新药毒理学试验，可选择制剂作为受试物，考虑到给药容量或给药方法等的限制，也可采用浸膏、浸膏粉等中间体作为受试物，但应说明其代表性。如果辅料、剂型对药物的吸收利用影响较大或为特殊给药途径的，为保证毒理学试验足以评估受试物的安全性，应采用含辅料制备的受试物进行毒理学试验，此种情况下应考虑受试物中浸膏与辅料比例等因素可能对试验结果的影响。如果受试物采用制剂，则辅料对照的组成应与制剂所用辅料保持一致。 为提高毒理学试验的给药剂量/系统暴露量、满足给药顺应性等试验需要而特殊制备的受试物，如通过调整辅料用量制成含饮片量不同的受试物，除可根据毒理学试验需要而改变载药量外，其生产工艺、辅料种类应尽量与制剂一致。若为满足试验需要，制备受试物时需要增加原制剂工艺中没有的处理步骤或调整处理方法（如将液体制剂进行浓缩作为受试物，以增加载药量），或需要调整辅料种类等，其改变不应引起药用物质基础、吸收利用的明显变化。这种情况下，应与制剂进行工艺、质量、稳定性等方面的对比研究，以评价改变的影响程度。 2.质量研究及质量标准 应根据受试物的理化性质、稳定性等方面的特点以及处方药味化学成份研究结果进行质量研究，并结合中间体或制剂质量标准建立受试物的质量标准。从风险评估的角度考虑，毒理研究用受试物质量标准中与安全性相关的检测项目应尽可能全面，检测指标应能反映受试物的质量属性和安全性，并应重点考察对药物安全性、有效性有较大影响的指标。 3.稳定性 受试物的稳定性研究结果应能保证受试物在毒理学试验给药期限内质量稳定。应明确受试物的贮藏条件、包装和有效期。 （二）毒理试验用给药制剂一般要求 毒理学试验一般将受试物经适当溶媒配制后作为毒理试验用给药制剂（以下简称给药制剂），也存在受试物直接作为给药制剂的情况。经溶媒配制的给药制剂具体要求如下： 1.给药制剂的配制 应结合受试物的理化性质、给药方案（试验中的用法和用量）及实验系统特点等选择合适的溶媒并采用合适的配制方法。应研究建立给药制剂的配制方案，并记录完整的配制过程及关键参数。鉴于中药成份的复杂性，给药制剂建议采用现用现配的方式。 2.给药制剂的分析 给药制剂分析包括分析方法的建立以及给药制剂的检测，其主要目的是考察给药期间内给药制剂质量的稳定、均一。应规定合理的检测次数，对于给药期限较长的毒理学试验应适当增加检测次数。如毒理学试验过程中更换不同批号的受试物，应对新批号受试物制备的给药制剂重新进行分析。 给药制剂分析应结合受试物的质量研究结果选择合适的检测指标，并应进行分析方法的方法学验证，证明方法可行后方可应用于给药制剂的检测。分析方法验证需模拟试验中将会采用的给药制剂浓度，至少涵盖试验方案中的最高、最低浓度，并考察试验中可能的配制体积。对非真溶液体系需开展均一性分析，以保证样品混合均匀。应根据给药制剂的特点以及具体毒理学试验的要求明确给药制剂各检测指标的可接受限度或限度范围。 根据拟定的检测指标、检测方法、限度要求制定给药制剂的质量控制内容，并对给药制剂进行检测，必要时与受试物检测结果进行对比分析。 3.给药制剂的稳定性 对于确需放置的给药制剂应考察其稳定性。稳定性考察的时间范围应涵盖从给药制剂配制完成至给药结束，浓度范围应覆盖毒理学试验的全部浓度。应按给药制剂质量控制要求对稳定性试验样品进行检测，并根据稳定性试验结果确定给药制剂的使用期限、贮藏条件等。 （三）样品档案 为保证毒理研究过程中研究用样品的可溯源性，并为注册申报提供数据和资料支持，申请人或毒理研究机构应对受试物、给药制剂建立相应的样品档案，包括但不限于以下内容： 1.受试物 （1）药材/饮片和辅料等的来源、批号、质量标准、检验报告等。 （2）样品的批号、投料量、批量、批生产记录等，为满足试验需要而特殊制备受试物的相关研究资料及说明。 （3）质量标准、方法学验证数据、检验报告及相关数据图谱等。 （4）稳定性研究方法及数据、有效期、贮藏条件、包装材料等。 （5）标签应包括样品名称或代号、批号、装量、规格、含量、生产日期、有效期、贮藏条件、申请人/生产单位等。 2.给药制剂 给药制剂的配制方法、浓度、配制用溶媒基本信息（来源、批号、规格等），质量控制内容及方法学验证，检验报告及相关图谱，稳定性研究数据及给药制剂使用期限等。 （四）毒理研究过程中样品的管理 1.需提供的受试物药学信息 需提供给毒理研究机构受试物批号、质量标准/质量检验方法、检验报告、稳定性研究结果及有效期、包装、贮藏条件等样品相关信息。 2.样品的转运及接收 应根据受试物的理化性质（如吸潮性、稳定性等）、给药制剂的配制需求，采用适宜的包装材料、装量，确保在送达毒理研究机构及试验过程中不会泄露、受污染或变质。受试物的包装应有明确的标识，至少包括名称或代号、批号、规格、装量、含量、贮藏条件、生产日期、有效期、申请人/生产单位等信息。应在运送过程中注意温度、湿度、光照等对受试物质量的影响。样品接收时应有完整的接收记录，并核对样品的相关信息。 3.样品的贮藏 样品的贮藏条件（如温度、湿度、光照等）应满足研究用样品稳定性的要求。 4.留样 应按照GLP的规定，根据试验需求及档案管理要求在适宜的条件下对受试物进行留样。

为指导和规范药物非临床依赖性研究，在国家药品监督管局的部署下，药审中心组织修订了《药物非临床依赖性研究技术指导原则》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。原国家食品药品监督管理局2007年发布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》废止。 特此通告。 附件：药物非临床依赖性研究技术指导原则 国家药监局药审中心 2022年1月4日 药物非临床依赖性研究技术指导原则（试行） 一、概述 药物临床试验的随机分配（亦称随机分组）是指参与临 床试验的每位受试者的分组过程必须满足以下两点：一方面 是不可预测性，指受试者、研究者以及参与试验的其他相关 人员，均不应在随机分配实施前预先知晓或预测到治疗分配 的相关信息。另一方面是机会均等，指在一定条件下(例如， 在分层随机中的一定条件是指同一层内)，每位受试者被分 配到同一治疗组的概率相等。同时注意，随机分配到不同治 疗组的概率可以相等（平衡设计），也可以不等（非平衡设计）。 满足上述两个条件的随机分配过程可以使受试者的基线特征（包括已知和未知的非研究因素）在治疗组间的分布趋于相似，以期达到组间基线均衡。 对于采用随机分配的临床试验而言，在试验数据的后续分析中，随机分配是疗效归因的准确性和可靠性的保障，为定量评价药物的治疗效应提供了必要的统计推断基础。与盲法结合，在受试者的选择和分配时，随机化有助于避免因受试者分配的可预测性而导致潜在的偏倚。 随机分配表的生成、保存、使用及释放应有标准操作流程（SOP），实际操作中，需严格按照既定的随机分配结果执行随机化流程；如果随机分配过程没有得到规范执行甚至被破坏，将造成临床试验结果的严重偏倚。 本指导原则主要阐述了临床试验中常用的随机分配方法、随机分配的实施等方面的内容，旨在为申办者及相关人员能够在临床试验中对随机分配进行正确地设计和实施提供指导性建议。本指导原则主要适用于以支持药品注册上市为目的的确证性临床试验，也可供以非注册为目的的临床试验参考。本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将予以修订完善。 二、临床试验中常用的随机分配方法 随机分配方法包括简单随机、区组随机、分层随机及适应性随机等。不同的随机分配方法具有不同的特点，申办者应根据各方面因素综合考虑选择合适的随机分配方法。本章节就临床试验中几种常用的随机分配方法加以阐述。 （一）简单随机 简单随机又称完全随机，是指以特定概率将受试者分配到每个治疗组，分配到每个治疗组的概率可以相等（例如， 1:1 分配给试验组和对照组），也可以不等（例如，2:1 分配给试验组和对照组），受试者随机分配到各个治疗组的概率与受试者的基线特征或预期结局等因素无关。 简单随机分配具有以下性质：①对每位受试者进行独立 的随机分配；②每位受试者被分配到同一治疗组的概率相等。因此，简单随机分配只与样本量和分配比例有关。其优点是操作简单、易于实施，能最大限度地保持随机分配的不可预测性。 简单随机分配的缺点是，在各个时间段内入组受试者的 实际分配比例有可能不同，大多数临床试验是按时间顺序招 募的受试者，如果某个基线协变量为预后因素，且该协变量 在不同时间段入组的受试者间差异较大，采用简单随机分配 则可能导致该基线协变量在组间分布不均衡，从而引入偏倚。例如，呼吸道疾病的基线症状在冬季往往比夏季更严重，采 用简单随机分配的实际分配结果可能是，在冬季入组的患者 试验组多，夏季入组的患者对照组多，从而造成组间基线症 状不均衡，进而影响疗效评估。另外，当试验样本量较少或 基于期中分析提前终止试验时，简单随机分配可能造成实际 分配比列明显偏离预先设定。 （二）区组随机 区组随机是指将受试者在每个区组内进行随机分配的过程。区组长度（区组内计划入组的受试者数）可以相等， 也可以不等，关键是区组长度需保持盲态，不应在研究方案中描述区组长度，除设定随机参数配置文件的人员外，受试者、研究者以及参与试验的其他相关人员均不应知晓区组长度。若区组长度的盲态保持遭到破坏将对试验造成严重偏倚最终影响疗效评估。例如，非盲试验中，若研究者事先知晓 区组长度，同一区组最后一位入组受试者的组别可在入组前获知，从而导致研究者在入组受试者时的选择偏倚；双盲试验中，当有受试者因严重不良事件而紧急破盲后，同一区组剩余受试者的组别有较大可能被推理出。 当随机分配结束时，如果某区组实际入组的受试者例数小于该区组长度，则称该区组为碎片区组。如果一个研究中的碎片区组数量较多，可能影响随机分配比例和组间基线均衡性。因此，应尽可能减少或避免碎片区组。 区组长度要适中，太长易因碎片区组导致组间分配不均衡；太短则易造成同一区组内受试者分组的可预测性。为减少可预测性，可考虑采用多个区组长度并随机设置，或采用其他预测性更小的随机分配方法。 与简单随机相比，区组随机可使同一时间段同一区组内的受试者在各治疗组间的分配比例符合预设要求。当受试者基线特征可能随入组时间变化，且完成所有受试者入组所需的时间较长时，区组随机分配有助于减少季节、疾病流行等客观因素对疗效评价的影响，也可减少因方案修订（例如入选标准的修订）所造成的组间受试者比例失衡。 需注意，理论上简单随机和区组随机可以有效地保障各种已知的和未知的基线特征在组间的均衡性，但仍然有一定的可能性观察到个别基线因素在组间分布不均衡。因此为了预防可能出现重要基线因素在组间分布不均衡的情况，可考虑把重要基线因素作为分层因素进行分层随机。 （三）分层随机 如果某些基线特征（例如，受试者的病理诊断、年龄、性别、疾病的严重程度、生物标记物等）对药物的治疗效应影响较大，一旦这些因素在组间分布不均衡，将影响试验结果的评价。先按重要基线特征对受试者进行分层，然后在每层内再进行独立的随机分配，即为分层随机。这些基线特征被称为随机分层因素。在分层基础上，如果各层内采用区组随机分配，则被称为分层区组随机。 分层随机分配的优点在于，它能确保由分层因素所构成的各个层内的受试者都是随机分配到各个治疗组的，从而保证分层因素在组间的均衡性。 分层随机中，若各层内采用简单随机分配，则有可能导致组间分配比例偏离预先设定值。因此，可考虑采用分层区组随机。尤其是当分层随机分配所构成的各个层的样本量不能事先确定，而是基于实际入组情况而定时，若层内采用简单随机分配，往往无法保证试验组与对照组的实际随机分配比例符合预先设定，并有可能导致组间基线协变量失衡（当某些层的实际入组受试者较少时更易发生），在这种情况下，为保证各层内组间分配比例符合预设及组间基线均衡，建议采用分层区组随机。 如果分层因素较多，随机化的层数将呈指数级增加，当随机分配结束时，可能会导致某些层的受试者过少，造成某些层受试者的实际组间分配不均衡，甚至都在一个组别中； 也可能引起其他因素在组间分布不均衡；若采用分层区组随机可能产生较多的碎片区组；以上情况均可能影响统计分析结果。因此申办者应慎重选择分层因素，应就分层因素的选择及层的划分提供依据并阐明合理性，应注意避免选择并不重要的分层因素而忽略其他重要因素从而影响试验结果的情形。当使用分层随机分配时，应当在统计分析时对分层因素加以考虑。 （四）适应性随机 适应性随机是指根据已经入组的受试者信息来调整当前受试者被分配到不同治疗组概率的随机分配过程。与上述随机分配方法不同的是，适应性随机对当前受试者的随机分配依赖于已入组受试者的信息。适应性随机包括协变量适应性随机分配、应答适应性随机分配等。 适应性随机无法通过提前制作随机分配表的方式来实现，需要通过程序或软件来实现。适应性随机可能有增加 I 类错误率的风险，应谨慎使用。若采用，申办者应充分说明其合理性，并考虑使用合理的统计分析方法（例如随机检验或置换检验）及对 I 类错误率等方面的影响，随机分配过程和使用的程序需存档以备监管机构审核。 1. 协变量适应性随机 协变量适应性随机分配是指当前受试者的分配，部分或者完全取决于其自身的基线特征及已入组受试者的基线特 征和随机分配结果。常用的协变量适应性随机分配方法是最小化法，即将当前受试者以较高的概率随机分配至能够使得组间基线协变量不均衡性最小的组别；这一概率须事先确定， 并应阐明分组概率的计算方法。协变量的选择原则同分层随机。 与简单随机相比，协变量适应性随机可增加治疗分配的可预测性，应注意采用合适的方法减少可预测性。与分层随机相比，协变量适应性随机能均衡更多的分层因素，但过多的分层变量可能导致随机分配的变异减少，增加可预测性。另需注意使用适当的统计分析方法（例如，随机检验或置换检验），并注意避免增加 I 类错误率。 2. 应答适应性随机 应答适应性随机是指新纳入的受试者的随机分配概率根据已随机受试者的治疗结局而改变，适合能较快确定临床结局的试验。常用的应答适应性随机分配方法是“胜者优先” 法。 应答适应性随机是存在争议的，一些研究者认为，不能用无法得出结论的期中分析结果改变正在进行的试验的随机分配；同时现有的用于应答适应性随机的统计分析方法， 均基于一些难以验证的假设。统计分析应考虑试验设计并应充分说明统计分析方法的合理性。 三、临床试验中随机分配的实施和管理 为了确保临床试验的完整性，随机分配方法和过程中的必要细节（例如随机分配比例、分层因素等要素），设盲方式（双盲、单盲或非盲）和盲态维护方式（例如，紧急破盲流程、破盲受试者后续的处理和评价、锁库后揭盲流程、非盲人员管理等）应在研究方案中阐明。对于单盲或非盲试验， 需在研究方案中提供依据以说明采用单盲或非盲的合理性， 并描述偏倚控制措施。研究方案不可涉及对随机分配不可预测性产生影响的参数和技术细节（例如随机种子数、区组长度等）。此外，专业人员应根据临床研究方案制定随机分配参数配置文件，该文件中需包含实现随机分配所需的必要细节和参数（例如随机分配方法、随机分配比例、分层随机中的分层因素以及区组随机中的区组长度等）。 正确实施随机分配和设盲是避免临床研究产生偏倚的重要保障，所以通常要建立一套 SOP 来指导随机分配的实施和盲态的管理。在临床试验的具体实施中，主要是通过预制随机分配表并通过随机分配系统（通常为交互式应答系统） 来实现随机分配，适应性随机可通过与选用随机分配方法匹配的计算机程序和随机分配系统来实现随机分配。 临床试验的随机分配表记录了依次入组受试者的随机分配结果，随机分配表应可重现。在临床试验中，随机分配表应该是一份独立的文件，需由具备相关专业知识并独立于研究的人员在临床试验开始前，根据临床研究方案和随机分配参数配置文件来生成。生成随机分配表的人员不应参与临床试验的实施、管理和分析。为了保持试验的完整性并避免随机分配过程中产生偏倚，正式的随机分配表（包括非盲试验）应由第三方外包公司的专业人员或申办者防火墙内专业人员制作，申办者防火墙内专业人员应与研究项目保持完全独立，并具有合理的组织架构和流程以确保防火墙内专业人员的独立性。适应性随机分配中随机种子的选择也应由第三方外包公司的专业人员或申办者防火墙内专业人员来完成， 并进行存档，在整个临床试验过程中严格保密。正式的随机分配表、随机种子数应在对应的严格限定权限的电子系统中存档，在整个临床试验过程中严格保密和封存。对于非盲的临床试验，为避免偏倚的产生，在整个试验过程中，随机分配表也应严格保持盲态。对随机分配结果不可预测性产生影响的参数和技术细节（特别是种子数，区组长度等）应封存并保持盲态，泄露将会影响随机化的不可预测性，增加破盲风险，甚至导致试验失败。在临床操作中，研究者应严格遵循随机分配结果，任何偏离都应该如实记录，以待锁库前进行评估。 随机分配系统是研究过程中实现受试者随机分组的关键性工具。使用的随机分配系统应经过系统验证，并严格验证各种随机化算法的正确性。申办者应在相关文件中描述所用的系统、软件、程序、版本等信息。 为了保证随机分配系统按预定的随机分配方法进行分组，在临床研究正式开始前，建议相关专业人员使用测试用随机分配表或测试用适应性随机程序，对系统进行全面的用户验收测试。 在盲法研究中，除上述章节中描述的受试者随机分配表 外，还需单独制作一份药物编码表，以对研究药物进行随机 编盲。研究药品需按照方案规定要求进行包装。药物编码表 的生成和维护，药物随机分配系统的建立（例如，有关试验 药物的供应链管理、发放等功能及流程）和测试遵循前述章 节中同样的要求。为避免研究药物的准备、编码和供应管理 过程中出现破盲，申办者应制定相关操作流程的 SOP，详细规定所使用药物标签格式的要求、参与药物编盲人员的要求、编盲材料和盲底材料管理及存档要求、研究中心药物供应和 补充流程等。 在临床试验过程中，如需进行揭盲分析（例如阶段性疗效或安全性分析、期中分析等），建议在临床试验方案中规定参与揭盲分析的人员和揭盲流程，并对盲底信息的管理加以说明。如有必要，可以在相关文件中进一步阐述更多细节。同时，对于临床试验中的任何揭盲行为（包括临床研究过程中的揭盲，和临床研究结束后的正式揭盲）均应保留相应的操作记录并存档。记录应包括但不限于揭盲原因、揭盲申请批准记录、揭盲时间、揭盲地点、揭盲人员、揭盲数据内容、揭盲后的盲底材料或信息的处理等。 研究结束后，申办者需将上述随机分配参数配置文件、随机分配表的生成和管理的相关记录文档、药物编码表的生成和管理的相关记录文档、揭盲相关记录文档归档以备监管机构审核。对于采用随机分配的注册研究，申办者有责任确保在锁库后，通过随机分配表/程序和随机分配系统对随机分配过程进行重现。根据 ICH E3 的要求，在临床研究报告附件中应包含随机化相关信息，主要包括受试者编号、随机编号、分配的治疗组别等信息。 四、其他考虑 （一）试验设计时的相关考虑 申办者应综合各方面的因素，合理选择随机分配方法， 需要考虑的因素包括但不限于：组间分配比例，组间均衡性并兼顾不可预测性，分层因素的选择是否合适等。 在试验设计时，申办者应决定随机分配方法和形式，并在试验方案中说明其合理性。若各中心的同质性能够得以保证，建议采用中央随机形式实施随机分配，即所有研究中心在同一系统上基于同一随机编码表进行随机分配；尤其当研究中心较多，样本量较小，各中心间竞争入组，或试验为非盲试验时，中央随机形式更有利于维护不可预测性和盲态。 （二）随机分配实施中的注意事项 随机分配实施中需要注意的事项包括但不限于：随机分配实现的方法与事先指定的方法应一致；应有随机分配算法正确性的验证报告，以确保算法准确无误；受试者编号应唯一并准确无误；对于分层随机分配、协变量适应性随机分配和应答适应性随机分配等方法，受试者的分层因素和试验结局等信息应准确无误；对于通过非盲态人员进行药物准备以实现盲法的试验，应有相应的 SOP 以避免组别信息的泄露。正式的随机分配表等关键信息，应制定独立审核流程。 随机分配和药物分配过程中，应尽可能避免人为错误。为了避免随机分配错误的发生，可通过模拟受试者入组以预防随机化实施错误，随机分配实施的说明文件应尽可能的预测可能的人为错误类型并提前制定相关防范措施。对随机化实施过程中的非预期事件应有紧急应对措施。并在临床试验的各个阶段仔细监测随机分配过程。 （三）统计分析 统计分析模型与所采用的随机分配方法有关，例如，采用分层随机分配或协变量适应性随机分配方法时，模型中应考虑分层因素。当申办者不能确定所采用的统计分析模型是否适合该研究所采用的随机分配方法时，应考虑采用稳健的统计分析方法并进行充分的敏感性分析。若方案中涉及组间比较的期中分析，需由数据监查委员会（DMC）执行；申办 者不应根据实际分组进行比较的汇总分析。 （四）与监管机构的沟通 当申办者与监管机构沟通关键性临床研究方案时，鼓励就临床试验设计中有关随机分配的关键问题与监管机构进行沟通，其内容包括但不限于随机分配方法选择，盲法实现方法和盲态维护措施，期中 分析的必要性，I 类错误率控制等方面。 当申办者计划采用适应性随机分配时，应在沟通方案时与监管机构就适应性随机分配方法选择、参数设置等相关内容进行沟通并达成一致意见。进行沟通前，申办者应向监管机构预先提供试验方案等相关资料。 在试验过程中，若随机分配发生变更，申办者应及时与监管机构沟通，申办者应提供变更的充分依据并评估变更对试验完整性、I 类错误率、统计分析等各方面的影响。同样， 在随机分配执行过程中遇到系统性问题时，应充分评估随机分配问题对试验可能造成的影响。 五、参考文献 [1]Rosenberger WF, Lachin JM.Randomization in Clinical Trials. Second Edition. Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2016. [2]Simon R,Simon NR.Using randomization tests to preserve type I error with response adaptive and covariate adaptive randomization.Statistics & Probability Letters,2011, 81(7):767-772. [3]Downs M,Tucker K,Christ-Schmidt H, et al. Some practical problems in implementing randomization. Clinical Trials,2010,7(3):235-345. [4]Therneau TM.How many stratification factors are“too many”to use in a randomization plan? Controlled Clinical Trials,1993,14(2):98-108. [5]ICH.E3：Structure and Content of Clinical Study Reports.1995. 附录：中英文词汇对照表 中英文词汇对照表 中文 英文 简单随机 Simple Randomization 完全随机 Complete Randomization 区组随机 Block Randomization 非盲 Open Label 分层区组随机 Stratified Block Randomization 适应性随机 Adaptive Randomization 协变量适应性随机分配 Covariate Adaptive Randomization 应答适应性随机分配 Response Adaptive Randomization 胜者优先 Play-the-Winner, PW 用户验收测试 User Acceptance Testing , UAT 随机检验 Randomization Test 随机分配参数配置文件 Randomization Requirement Specification 置换检验 Permutation Test 中央随机 Central Randomization 最小化法 Minimization 数据监查委员会 Data Monitoring Committee, DMC

ICH指导原则《M7（R2）：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》现进入第3阶段征求意见。按照ICH相关章程要求，ICH监管机构成员需收集本地区关于第2b阶段指导原则草案的意见并反馈ICH。 M7（R2）原文和中文译文见附件，现就该指导原则内容及中文译文翻译稿向社会公开征求意见。 社会各界如有意见，请于2022年2月15日前通过电子邮箱反馈我中心。 联系人：马磊、周植星 邮箱：mal@cde.org.cn; zhouzhx@cde.org.cn ICH工作办公室 2021年12月21日 评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险征求意见稿M7(R2) 一、引言 原料药的合成涉及反应物、试剂、溶剂、催化剂和其它加工助剂的使用。因化学反应和终产物降解，原料药及制剂中会存在杂质。 ICH Q3A(R2) 《新原料药中的杂质》和 Q3B(R2) 《新药制剂中的杂质》（参考文献 1 、 2 ）为大多数杂质的定性和控制提供了指导，但其对 DNA 反应性杂质的指导有限。本指导原则旨在提供一个用于致突变杂质的鉴别、分类、定性和控制的可行性框架方案，用于控制杂质潜在的致癌风险。本指导原则意在补充 ICH Q3A(R2) 、 Q3B(R2) （注释 1 ）和 ICH M3(R2) 《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》（参考文献 3 ）。 本指导原则强调，为把致癌风险控制在可忽略的程度，制订致突变杂质的限度时，兼顾安全性和质量风险管理两方面。本指导原则对原料药或制剂中残留或可能残留的致突变杂质进行评估和控制，且考虑用药人群的具体情况提出了建议。 二、指导原则的适用范围 本指导原则预期在新原料药和新制剂临床研究和后续上市申报阶段提供指导。它也适用于部分情形的已上市药品的上市后申请，以及在已上市制剂中使用的原料药用于新制剂时的上市申请，包括： • 变更了原料药合成工艺，导致产生了新杂质或提高了已有杂质限度； • 变更了处方、组分或生产工艺，导致产生了新降解产物或提高了已有降解产物限度； • 变更了适应症或给药方案，显著影响了可接受的致癌风险水平。 本指导原则所述对杂质潜在致突变性的评估不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、草药、动物或植物来源的粗制品。 本指导原则不适用于ICH S9（参考文献4）所定义的拟用于晚期癌症适应症的原料药和制剂。另外，某些情况下拟用于其它适应症的原料药本身在治疗浓度下就存在遗传毒性，且预测可能会增加致癌风险。在这些情况下，暴露于致突变杂质不会显著增加原料药的致癌风险。因此，杂质可以按非致突变性杂质进行控制。 本指导原则所述对杂质潜在致突变性的评估不适用于矫味剂、着色剂和香料，以及已上市药物中使用的辅料。本指导原则不适用于药物包材相关的可浸出物，但如有必要，可使用本指导原则中描述的限制潜在致癌风险的安全风险评估原则。如有必要，药品中首次使用的化学合成辅料中的杂质可使用本指导原则的安全风险评估原则。 三、总则 本指导原则关注焦点为较低水平即可直接造成DNA损伤，进而导致DNA突变，因此可能引发癌症的DNA反应性物质。这类致突变性致癌物通常由细菌回复突变（致突变性）试验检测确定。其它类型的非致突变性遗传毒性物质通常有阈值机制，以一般杂质水平存在时通常不会对人造成致癌风险。因此，为限制人暴露于潜在致突变杂质相关的患癌风险，使用细菌致突变试验来评估杂质致突变的可能性及控制的必要性。根据已有知识，基于结构的评估有助于预测细菌致突变试验结果。这种评估有多种方法，包括综述已有文献和/或计算机毒理学评估。 本文采用了毒理学关注阈值（threshold of toxicological concerns, TTC）的概念。TTC定义了未经研究的化学物质在致癌或其他毒性作用风险可忽略时的可接受摄入量。确定TTC的方法总体上可认为是非常保守的，它是将50%肿瘤发生率（TD50）的剂量简单线性外推到百万分之一发生率而得出，且采用的TD50数据取自最敏感物种和对诱导最敏感的肿瘤发生部位。在使用TTC评估原料药和制剂中致突变杂质的可接受限度时，宜采用1.5 μg/天的杂质限度，对应理论上额外增加10-5的患癌风险。已确定有些结构基团具有较高的致癌性，即使摄入量低于TTC水平，理论上仍会具有高致癌风险。这类高效致突变致癌物，被称为“关注队列”，包括黄曲霉毒素类、N-亚硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。 早期临床研究阶段由于整体研发经验有限，控制策略和控制方法可能不完善。本指导原则基于已建立的风险评估策略制订致突变杂质的可接受摄入量。在早期研发阶段，将可接受风险设定为理论计算患癌风险增加约为百万分之一。在研发后期及上市后，将可接受风险设定为理论计算患癌风险增加约为十万分之一。与人终生罹患各类癌症的概率（大于三分之一）相比，上述风险控制水平相当于仅造成理论上患癌风险的微小增加。需注意的是，现确立的癌症风险评估是基于终生暴露的情形建立的。在研发和上市期间短于终生（less than lifetime, LTL）的暴露时杂质可以有更高的可接受限度，并仍保持相同的风险水平。使用量化的患癌风险值（十万分之一），并将其转化为基于风险的剂量（TTC），是一种高度假设性的方法，不应作为实际风险的真实数值。尽管如此，TTC的概念为致突变性化合物提供了一个安全暴露量的估值。但是，考虑到推导TTC值时采用了保守的假设，超出TTC值并不一定会增加患癌风险。实际增加的癌症发生率远低于十万分之一。此外，如果致突变化合物在啮齿动物生物测定中显示为非致癌物，则预计致癌风险不会增加。基于上述这些原因，患者已暴露于某杂质，该杂质后来被鉴定为致突变的杂质时，患者的患癌风险不一定因此增加。应进行风险评估来决定是否需要采取进一步措施。 如果确定某杂质具有潜在风险，则需根据对工艺的理解开发适当的控制策略，和 / 或根据开发分析控制方法，保证致突变杂质水平在可接受限度下，无致癌风险。 某些情况下，某杂质同时也是原料药的代谢产物。此时对代谢产物的致突变风险评估可作为该杂质限度制订的依据。 四、 已上市药品的注意事项 本指导原则初衷不是用于回顾性分析（即本指导原则采纳前已上市的药品）。但是，一些上市后变更需重新评估致突变杂质相关的安全性。本节内容适用于在本指导原则采纳之前或之后药品的上市后变更。第8.5节（生命周期管理）包含了本指导原则采纳后的上市药品的其它建议。 4.1原料药 CMC部分的上市后变更 原料药涉及CMC的上市后变更，对起始物料之后的部分如合成路线、试剂、溶剂或工艺条件的变更可能对致突变杂质的潜在风险产生影响，申报资料中应对这些影响进行评估。特别应评估变更是否会产生任何新的致突变杂质或提高已知致突变杂质的可接受限度。对不受变更影响的杂质建议不再重新评估。例如，如果只变更部分生产工艺，则致突变杂质的风险评估应局限于该变更是否会产生新的致突变杂质，在受影响的步骤中致突变杂质是否升高，以及来自上游步骤中的已知致突变杂质的水平是否升高。与这些变更相关的申报参照第9.2节内容。变更原料药、中间体或起始物料的生产场地，或变更原材料供应商，不需要重新评估致突变杂质风险。 如拟提交一个新的原料药供应商，如有充分证据证明该供应商生产该原料药采用了与审评区域内已上市药品中所用的原料药相同的合成路线，则可以说明关于致突变杂质的风险/获益是可以接受的，不需要根据本指导原则进行评估。如果不是这种情况，则需要根据本指导原则进行评估。 4.2制剂CMC部分的上市后变更 制剂的上市后变更（例如组分、生产工艺、剂型的变更），应包括对新致突变降解产物或提高已知致突变降解产物的可接受限度相关的潜在风险进行评估。必要时，申报资料应包括更新后的控制策略。如果制剂所用的原料药没有变化，则不建议也不要求对该原料药重新进行评估。制剂生产场地变更不需要重新评估致突变杂质风险。 4.3已上市药品的临床用途变更 变更已上市药品的临床用途时，需重新评估致突变杂质限度的情形包括临床使用剂量的显著增加、服药时间的增加（特别是先前适应症将致突变杂质限度设定为高于终生使用时的可接受摄入量，但该摄入量可能已不再适合于更长给药周期的新适应症），或者适应症由病情较严重或危及生命的疾病改为不太严重的疾病，之前杂质可接受摄入量（第7.5节）较高，可能已不再适合新适应症。与新给药途径或扩大患者人群（包括孕妇和/或儿童）相关的已上市药品临床用途的变更，如日剂量或服药时间没有增加，则不需要重新评估致突变杂质风险。 4.4已上市药品的其他注意事项 如有特殊担忧，本指导原则也可用于已上市的药品。除非杂质有“关注队列”（第3节）中的结构，否则仅凭杂质存在警示结构不足以启动后续措施。但是一种需关注的情形是，在已建立了上市所需总体控制策略和质量标准后，获得了新的相关杂质的危害性数据（分为第1类和/或2类，第6节）。这些新的相关杂质的危害性数据应来自符合相关法规、指导原则的高质量的科学研究，且可提供试验数据或报告。同样地，已上市药品中发现新的1类或2类致突变杂质，也属于一种需要关注的情形。上述两种情形下，一旦申请人知晓这些新的信息，即需要遵循本指导原则进行评估。 五、 原料药和制剂杂质评估 应对新原料药合成和储藏期间以及新制剂生产和储藏期间实际产生的和潜在的杂质进行评估。 杂质评估包含两个阶段： • 已鉴定的实际存在的杂质应考虑其潜在致突变性。 • 对可能出现在最终原料药的潜在杂质应该进行分析，以确定是否需要进一步评估其潜在致突变性。 合成杂质和降解产物分别按照第5.1节和第5.2节描述的步骤遵照执行。 5.1合成杂质 实际杂质包括原料药中观察到的超出ICH Q3A报告限度的杂质。如果实际杂质水平超过了ICH Q3A中所述的鉴定阈值，则应进行鉴定。应当注意，有些低于鉴定限度的杂质可能也已经进行了鉴定。 原料药中潜在杂质包括从起始原料到原料药的合成路线中的起始物料、试剂和中间体。 应对杂质残留到原料药的风险进行评估，包括起始原料和中间体中已鉴定的杂质，以及合理预测从起始原料到原料药的合成路线中产生的副产物。由于有些杂质被带入原料药的风险可以忽略（例如，很长的合成路线中较早的合成步骤中的杂质），因此，可以在工艺某一个步骤之后进行潜在致突变性杂质的评估，并应提供确定这一步骤的风险依据。 对于在原料药合成路线后期才引入的起始物料（并且其合成路线已知），应评估起始物料合成的最后几步中的潜在致突变杂质。 结构已知的实际杂质和如上所述的潜在杂质应按第6节所述评估其潜在致突变性。 5.2降解产物 原料药中实际的降解产物包括原料药在拟定的长期储藏条件下以及带内包装和外包装储藏期间观察到的超过ICH Q3A报告限度的降解产物。制剂中实际的降解产物包括制剂在拟定的长期储藏条件下以及带内包装和外包装储藏期间观察到的高于ICH Q3B报告限度的降解产物，还包括制剂生产过程中产生的杂质。如果实际降解产物水平超过ICH Q3A/Q3B所述的鉴定限度，则应进行鉴定。应当注意，有些低于鉴定限度的降解产物可能也已经被鉴定。 原料药和制剂中潜在的降解产物是在长期储藏条件下预期可能会生成的杂质。潜在的降解产物包括加速稳定性研究中（例如，40°C/相对湿度75% 6个月）和ICH Q1B（参考文献5）所述的验证性光稳定性研究期间所生成且高于ICH Q3A/Q3B鉴定限度的杂质，但这些杂质在原料药和制剂带内包装长期储藏条件下尚未产生。 降解途径的相关知识，例如化学降解原理、相关强制降解试验和研发期间的稳定性，可用来指导选择需评估的有致突变性的潜在降解产物。 实际的和潜在的降解产物可能存在于最终的原料药或制剂中，并且在结构已知的情况下，应按照第6节所述评估致突变性。 5.3临床研发的注意事项 第5.1和第5.2节所述的杂质评估适用于临床研发中的产品。然而，众所周知，这一阶段可获得的信息是有限的。例如，在临床研发期间，可能无法获得长期稳定性和光照稳定性研究信息，因此关于潜在降解产物的信息可能很有限。此外，ICH Q3A/Q3B中列出的杂质限度并不适用于临床阶段的产品，因此此时鉴定出的杂质较少。 六、 危害性评估的因素 危害性评估首先通过对数据库和文献的检索获得的杂质致癌性和细菌致突变数据对实际和潜在杂质进行初步分析，根据表1将其归为1类，2类或5类。如果无法获得这样的分类数据，则应进行预测细菌致突变性的构-效关系（SAR）评估。根据评估结果将杂质归为3类、4类或5类。 表1：根据致突变性和致癌性对杂质进行分类及控制 分类 定义 拟定的控制措施 （详见第7节和第8节） 1 已知致突变致癌物 控制不超过该化合物特定的可接受限度 2 致癌性未知的已知致突变物（细菌致突变阳性*，但无啮齿动物致癌性数据） 控制不超过可接受限度（适宜的TTC） 3 有与原料药结构无关的警示结构，无致突变性数据 控制不超过可接受限度（适宜的TTC）或进行细菌致突变试验； 如无致突变性，归为5类 如有致突变性，归为2类 4 有警示结构，且与经测试无致突变性的原料药及其相关化合物（例如，工艺中间体）具有相同的警示结构 按非致突变杂质控制 5 无警示结构，或虽有警示结构但有充分的数据证明无致突变性或无致癌性 按非致突变杂质控制 *或其它相关的阳性致突变性数据，这些数据可指示DNA反应活性相关的基因突变。（例如，体内基因突变研究显示阳性） 计算机毒理学应采用（定量）构-效关系（(Q)SAR）方法学进行毒性评估，目的是预测细菌致突变试验（参考文献6）的结果。应采用两种互补的(Q)SAR预测方法。一种方法应基于专家知识规则，另一种方法应基于统计学。(Q)SAR模型采用的这些预测方法学应遵循经济合作与发展组织（OECD）制订的一般的验证原则。 如果经两种互补的(Q)SAR方法（专家知识规则和统计学）预测均没有警示结构，则足以得出该杂质没有致突变性担忧的结论，不建议做进一步的检测（归为表1中的5类）。 对计算机系统得到的任何阳性、阴性、相互矛盾或无法得出结论的预测结果，如有必要，申请人可根据专业知识进行综合评估，提供进一步支持性证据，合理论证并得出最终结论。 对具有警示结构（表1中的3类）的杂质可采取充分的控制措施，或者对该杂质单独进行细菌致突变试验。如果杂质规范的细菌致突变试验（注释2）结果为阴性，则可以推翻任何基于结构的担忧，不建议进行进一步遗传毒性评估（注释1）。这些杂质视为非致突变杂质（表1中的5类）。如果细菌致突变试验为阳性，则需要进行进一步的危害评估和/或采取控制措施（表1中的2类）。例如，如果杂质水平不能控制在一个适当的可接受限度，则建议进行体内基因突变试验，以了解在体内环境下细菌致突变试验结果的相关性。其它体内遗传毒性试验的选择应根据杂质的反应机理和预期靶组织暴露（注释3）的知识进行科学地论证。体内试验的设计应参考现行ICH遗传毒性试验相关指导原则。符合要求的体内测试结果可支持特定杂质限度的设定。 与原料药或相关化合物具有相似的警示结构（例如，在相同位置和相同化学环境下具有相同警示结构）的杂质，如其（明确）细菌致突变试验为阴性，则可视为非致突变杂质（表1中的4类）。 七、 风险表征 根据第 6 节所述的危害评估方法，每个杂质应按表 1 中的 5 个类别进行分类。本节介绍了推导 1 、 2 、 3 类杂质可接受摄入量的风险表征原则。 7.1 基于 TTC的可接受摄入量 基于TTC计算可接受摄入量时，单个致突变杂质每人每天摄入1.5 μg时其风险认为是可以忽略的（终生暴露情况下理论患癌风 险小于十万分之一），这一值可以通用于大部分药物，作为可接受控制限度的默认值。 TTC方法一般用于长期治疗用（>10年）药物中存在且无致癌性数据（2类和3类）的致突变杂质。 7.2基于特定化合物的风险评估数据制订可接受摄入量 7.2.1 具有阳性致癌性数据的致突变杂质（表 1中的1类） 如果有足够的致癌性数据，则应采用该特定化合物的风险评估数据来推导可接受摄入量，而非基于TTC的可接受摄入量。 对于已知的致突变致癌物，其可接受摄入量可以根据致癌性强度计算，通常采用线性外推法计算。 或者也可以采用其它已确认的风险评估方法。 例如，可使用国际公认机构所采用的方法计算可接受摄入量，或直接使用监管机构已公布的测定数据（注释4）。 对于与已知的某类致癌化合物在化学结构上相似的杂质，可以具体问题具体分析，对该特定化合物的可接受摄入量按照相似的致癌化合物的可接受摄入量进行计算，但前提是必须提供该杂质与已知化合物化学结构相似的理由以及支持性数据。 （注释5）。 7.2.2 有实际阈值证据的致突变杂质 人们逐渐认识到，存在某些作用机理，化合物剂量与效应之间的关系不完全是线性的，可能需要浓度达到一定阈值，这一现象在不以DNA为靶点的化合物和DNA反应活性化合物中都存在。 这些物质发挥效应可能受到一些影响，例如，在与DNA接触前被降解失活，或产生的损伤可被有效地修复。 对这些化合物的监管，在可获得相关数据的前提下，可通过未观察到作用水平（No Observed Effect Level, NOEL）和使用不确定性因子（参见ICHQ3C(R5)，参考文献7）来计算允许日暴露量（permissible daily exposure, PDE）。 化合物特定的经风险评估推算的可接受摄入量（第7.2节）可按后续章节（7.3.1和7.3.2）所述比例根据更短的使用时间进行调整，或应控制在不超过0.5%，二者取较低者。例如，如果终生暴露时某化合物可接受摄入量为15 μg/天，短于终生暴露时限度（表2）可以增加至100 μg（>1-10年治疗时长），200 μg（>1-12个月）或1200 μg（<1个月）。但是，对于最大日服用剂量已知的药物-例如最大日服用剂量100 mg，则<1个月时长的每日可接受摄入量应限制在0.5%（500 μg），而不是1200 μg。 7.3 与 LTL暴露相关的可接受摄入量 已知致癌物的标准风险评估方法假定了癌症风险与累积剂量呈正相关。 因此，终生以低剂量持续给药与在较短时间内给予相同累积暴露量的药物在患癌风险上是等同的。 基于TTC的可接受摄入量1.5 μg/天被认为是安全的终生日暴露量。药品中致突变杂质的LTL暴露量可理解为可接受的累积终生摄入量（1.5 μg/天×25,550天=38.3 mg）在LTL期间均匀分配在总暴露天数中。即允许致突变杂质日摄入量高于终生暴露时的日摄入量，其风险水平与终生每日或非每日服药相当。表2是从上述概念推导而得的数据，说明了临床研发阶段和上市阶段LTL至终生暴露时的可接受摄入量。间歇给药时，每日可接受摄入量应根据给药总天数计算，而不是服药开始至停药的总时间跨度，给药天数需符合表2中相关的给药时长分类。例如，2年期间每周服用一次的药物（即给药104天），其可接受摄入量为每日20 μg。 表2：单个杂质的可接受摄入量 治疗期 ≤1月 >1-12月 >1-10年 >10年至终生 日摄入量 (µg/天） 120 20 10 1.5 7.3.1临床研发阶段 上述LTL方法为有限的治疗时间段的临床试验，如1个月、1-12个月以及超过1年的临床研究直至完成Ⅲ期临床试验，推荐了致突变杂质的可接受摄入量（表2）。这些调整后的可接受摄入量在收益还未确定的早期临床开发中维持了百万分之一（10 -6 ）的致癌风险水平，在后期研发阶段控制在十万分之一（10 -5 ）的致癌风险水平（注释6）。 对于给药周期不超过14天的I期临床试验，不必严格采用上述致突变杂质经调整后的可接受摄入量，可采用以下替代方法。该替代方法仅要求将1类和2类，以及被列入关注队列的杂质控制在第7节所述的可接受限度内（参见8节）。所有其它杂质按非致突变杂质控制，其中包括3类杂质，因I期临床持续时间有限，无需进行评估。 7.3.2已上市药品 对于已上市药品，绝大多数患者可按照表2中根据治疗时间确定可接受摄入量。所拟定的摄入量以及应用这些摄入量的各种情形均在注释7表4中进行了说明。在某些情况下，患者中一部分人群可能会延长治疗时间至超出该类药品预期使用时间的上限（例如，可接受摄入量为10 μg/天的药品治疗时间超出10年，可能达到15年）。与大部分治疗10年的患者计算所得的整体风险相比，可以忽略治疗时间延长所导致的风险增加（如上例，患癌风险增加至1.5/100000）。 7.4多个致突变杂质的可接受摄入量 根据TTC得出的可接受摄入量适用于每个单杂。如果有两个2类或3类杂质，应单独制订各自限度。对于临床研发和已上市的药品，如果原料药质量标准中有3个或更多的2类或3类杂质，应按照表3所述制订总致突变杂质限度。 对于复方药品，每种活性成分应单独制订限度。 表3：多个杂质的可接受总摄入量 治疗期 ≤1月 >1-12月 >1-10年 >10年至终生 日总摄入量 （µg/天） 120 60 30 5 只有订入原料药质量标准中的2类和3类杂质应计入总限度。已具有可接受摄入限度的特定化合物或特定类别化合物（1类），不应计入2类和3类杂质的总限度。另外，制剂中形成的降解产物应单独控制，不应计入总限度。 7.5 特例和方法灵活性 • 如果某杂质通过其它途径在人体中的暴露量更大，如食品或内源性代谢物（例如甲醛），则更高的可接受摄入量可能是合理的。 • 在严重疾病、预期寿命缩短、迟发的慢性疾病或治疗选择有限的特殊情况下，可根据具体情况制订合理的可接受摄入量。 • 致突变物中某些结构的化合物存在高致癌风险（“关注队列”），即黄曲霉毒素类物质、N-亚硝基化合物、以及烷基-氧化偶氮结构化合物。如果药物中存在这些杂质，则这些高致癌风险化合物的可接受摄入量可能会显著低于本指导原则中定义的可接受摄入量。尽管仍可以使用本指导原则的策略，但是，通常应针对各案情况开发研究方法，例如，使用结构紧密关联的化合物的致癌数据（如果有）来证明制剂研发阶段和上市产品中可接受摄入量的合理性。 第7节所述的以上风险控制方法适用于所有的给药途径，通常不需要对可接受摄入量进行修正。 对于特殊给药途径（如吸入给药），应根据具体情况进行逐案评估。 由于采用的风险评估方法较为保守，上述方法适用于所有患者人群。 八、 控制 控制策略是一套基于对当前产品和对工艺的理解而制订的有计划的控制方法，用以保证工艺性能和产品质量（ ICH Q10 ，参考文献 8 ）。控制策略包括但不限于以下内容： •物料属性控制（包括原料、起始物料、中间体、试剂、溶剂、内包材）； •设施和设备操作条件； •生产工艺设计中隐含的控制； •过程控制（包括过程检测和工艺参数）； •原料药和制剂的控制（如放行检测）。 如果一个杂质已经定性为表1中的1、2或3类杂质，为了保证该杂质在原料药和制剂中的水平低于可接受限度，构建一个专门的控制策略是至关重要的。构建适当的控制策略的基础是要全面理解原料药生产工艺相关的化学信息、制剂生产工艺以及原料药和制剂的整体稳定性。制剂中致突变杂质的控制策略与ICH Q9（参考文献9）中描述的风险管理过程应一致。基于对产品和工艺的理解以及风险管理原则，控制策略将工艺设计和控制与合适的分析测试相结合，可将控制点向上游移动并为尽量减少终产品测试提供可能性。 8.1工艺相关杂质的控制 开发原料药控制策略有4种可能的方法： 方法1 原料药质量标准中包含杂质检查项，采用合适的分析方法将杂质控制在可接受限度以内。 方法1的控制方式可以根据ICH Q6A（参考文献10）进行定期确认性检测。如果在至少6个连续的中试批次或3个连续的生产批次中，原料药中的致突变杂质水平均低于可接受限度的30%，则可证明定期确认性检测是合理的。如果不满足该条件，则建议作为原料药质量标准中的常规检测项。更多考虑事项请参见第8.3节。 方法2 在原料、起始物或中间体的质量标准中包含杂质检查项，或作为过程控制项，采用合适的分析方法将杂质控制在可接受限度以内。 方法3 在原料、起始物料或中间体的质量标准中对杂质进行检测，或进行过程控制，制订一个高于原料药中该杂质可接受限度的标准，使用合适的分析方法并结合对杂质去向和清除的认知，及相关的工艺控制，保证原料药中的杂质的水平低于可接受限度而无需在后续工艺中再行检测。 对实验室规模试验（鼓励采用掺杂实验）的数据进行分析（必要时可以采用中试规模或商业规模批次数据加以佐证），如果原料药中杂质水平低于可接受限度的30%，则采用该方法是合适的。见案例1和2。也可以用其他方法来证明方法3的合理性。 方法4 明确工艺参数及其对残留杂质水平（包括去向和清除知识）的影响，确信原料药中的杂质水平将会低于可接受限度，则建议无需对该杂质进行分析检测（即不需要将杂质订入任何质量标准中）。 如已充分了解对致突变杂质水平有影响的合成工艺和工艺参数，最终原料药中这些杂质残留量高于可接受限度的风险很小，则可用针对合成工艺的控制策略代替分析检测。很多情况下只需根据科学原理对控制方法进行论述即可。可以使用科学风险评估要素来论证方法4的使用。风险评估可基于物理化学性质和影响杂质去向和清除的工艺参数，如化学反应性、溶解性、挥发性、电离度和任何设计用于去除杂质的物理过程。该风险评估的结果可表示为该工艺清除该杂质的预估清除因子（参考文献11）。 方法4特别适用于那些自身不稳定的杂质（例如，与水迅速完全反应的二氯亚砜），或那些在合成路线早期引入并可被有效清除的杂质。 有些情况下，如果已知杂质成因或合成后期引入的杂质，也可采用方法4；但此时需要提交针对该工艺的数据来论述采用该方法的合理性。 8.2控制方法的注意事项 与采用方法3时一样，采用方法4时，如仅根据科学原理来进行论述是不够充分的，需提交分析数据来支持控制方法。提交的资料可包括：在下游化学反应中导致杂质结构改变的相关信息（去向）、中试批次的分析数据，某些情况下可提供实验室规模下加样研究结果。在这些情况下，证明该杂质的去向/清除的论据的可靠性是至关重要的，它能够自始至终地保证最终原料药中杂质残留量超过可接受限度的可能性可以忽略。如果清除因子是根据研发数据得到的，须注意评估其规模依赖性或非依赖性。如果用于研发阶段的小规模模型被认为不能代表商业规模，则需要确认中试规模和/或初始商业批次中所用的控制是适当的。根据由实验室或中试规模数据计算所得的清除因子大小、杂质引入步骤和对下游工艺清除工艺的理解，决定是否需要中试/商业批次数据。 如果使用方法3和4不能得到合理论证，则应在原料、起始物料或中间体的质量标准中对杂质进行检测或进行过程控制（方法2）；或在原料药的质量标准中对杂质进行检测（方法1），将杂质控制在可接受限度内。对于在最终步骤中引入的杂质，除另有论述外，一般应采用方法1的控制方法。 如果致突变杂质的水平低于可接受限度，则不必应用“合理可行的最低程度”（as low as reasonably practicable, ALARP）原则。同样地，也不必证明已摸索过可替代的合成路线。 如果通过控制仍不能将致突变杂质的水平降低至可接受限度以内，而杂质是“合理可行的最低程度”水平，则可根据风险/收益分析来论证更高限度的合理性。 8.3定期检测的注意事项 上述这些方法中包括了建议将检测订入质量标准，但可能不必对每批产品均进行常规放行检测的情形。这种方法在ICH Q6A中被称为定期检测或间隔检测，也可以称为“定期确认性检测”。如果能证明杂质形成/引入之后的工艺能清除该杂质，则该方法也是合理的。要注意的是，是否允许使用定期确认性检测取决于是否使用受控状态下的工艺（即，生产出的产品质量能持续满足质量标准，并符合已建立的合适的设施、设备、工艺和操作控制方案）。如果检测结果显示，致突变杂质的水平不符合定期检测所建立的可接受标准，则药品生产商要立即实施全面检测（即对每个批次的特定属性进行检测）直至最终找出失败的原因、实施了纠正措施，并且书面证明该工艺已再次处于受控状态。正如ICH Q6A中所述，如果定期确认性检测失败，应通知监管机构评估先前放行未经检测的批次的风险/收益。 8.4降解产物的控制 对于已经定性为具有致突变性的潜在降解杂质，需了解其降解途径与原料药和制剂的生产工艺和/或其拟定的包装和储藏条件的相关性。建议采用一个设计良好的在拟定的包装中的加速稳定性试验（例如，40°C/75%相对湿度，6个月），采用适当的分析方法来确定潜在降解产物的相关性。也可以采用一个设计良好的动力学等效的时间更短、温度更高的稳定性试验，使用拟定的商业包装，在开始长期稳定性试验前确定降解途径的相关性。对于那些依据潜在降解途径的知识应该存在，但在产品中尚未观察到的潜在降解产物，这类研究对明确其相关性尤其适用。 根据这些加速试验的结果，如预计降解产物将在拟定包装和储藏条件下形成，且接近可接受限度水平，则应采取措施控制降解产物的形成。这种情况下，除另有论述外，应在拟定储藏条件下（采用拟定的商业包装），监测用于确定有效期的长期稳定性批次原料药或制剂中的降解产物。该致突变降解产物的质量标准限度是否合理通常取决于这些稳定性研究的结果。 如果预计制剂研发和包装设计的选择不能将致突变降解产物水平控制在可接受限度以下，而杂质是“合理可行的最低限度”水平，则可以根据风险/收益分析来论证更高限度的合理性。 8.5生命周期管理 本部分适用于本指导原则颁布后批准的药品。 ICH Q10所述的质量体系要素和管理职责意在鼓励在生命周期各阶段使用基于科学和基于风险的方法以促进药品在整个生命周期中持续改进。产品和工艺知识应从研发阶段开始进行管理，贯穿产品的整个商业化生命周期，直至产品退市。 对原料药和制剂的生产工艺的研发和改进一般会在其生命周期中持续进行。生产工艺性能，包括控制策略的有效性，应定期进行评估。从商业化生产中所获得的知识可用于进一步提高对工艺的理解和工艺性能，并对控制策略进行调整。 拟对生产工艺的任何变更均应评估其对原料药和制剂质量产生的影响。该评估应当基于对生产工艺的理解，并应明确是否需要适当的检测来分析拟定变更的影响。另外，对分析方法的改进可能促进对杂质进行结构鉴定。在这种情况下，需要按本指导原则的要求对新结构的杂质致突变性进行评估。 药品整个生命周期中，当工艺发生了计划内或计划外变更时，需重点重新评估是否需进行检测。这适用于对可接受限度没有常规监控的情况（方法3或方法4的控制方法），或采用定期检测而不是每批检测的情况。该项检测应在生产工艺中适当的中控点进行。 在某些情况下，应用统计过程控制和工艺参数测量值的变化趋势有益于改善工艺持续适用性和工艺控制能力，从而对杂质控制更加充分。即便不对杂质进行常规监控（例如方法4），统计过程控制也可以基于对杂质形成或清除有影响的工艺参数进行。 所有的变更应作为质量体系（ICH Q10）的一部分遵循内部变更管理流程。对已批准的申报资料中的内容进行变更应根据当地法规和指导原则的要求向监管机构进行报告。 8.6临床研发的注意事项 众所周知，对产品和工艺的认知在研发过程中是不断增长的，因此，在临床试验阶段用于支持控制策略的数据会比上市注册阶段少。鼓励根据工艺的化学基础，基于风险，优先分析最可能出现在原料药或制剂中的杂质。出现可能性很低的杂质早期临床阶段可不要求分析数据；但相同情况下，上市申请时宜提供分析数据以支持其控制策略。认可商业化处方是在临床研发后期才确定的，因此在早期阶段与制剂降解产物相关的研究会比较有限。 九、 文件 本指导原则中与申报相关的信息应在以下阶段提供: 9.1临床试验申请 • 在整个临床研发期间，应逐渐累积致突变性的结构，持续收集分析数据。 •对于14天或更短的I期临床试验，要提供努力降低致突变杂质的风险所采取的措施的描述，重点关注1类和2类杂质及第7节所列的关注队列中杂质。对于多于14天的I期临床试验和Ⅱa期临床试验，还应包括需要分析控制措施的3类杂质。 • 对于Ⅱb期和Ⅲ期临床试验，需提供一份经(Q)SAR评估的杂质清单，并描述实际存在的和潜在的所有1类、2类和3类杂质及其控制计划。应描述评估所用的计算机(Q)SAR系统。应报告实际杂质的细菌致突变试验的结果。 • 如第8.6节所述，对于存在可能性很低的潜在杂质，可以采用化学论证替代分析数据。 9.2通用技术文件（上市申请） • 如根据本指导原则对实际和潜在的工艺相关杂质和降解产物实施了评估，则应提供致突变杂质分类及其理由： 应包括所使用的计算机(Q)SAR评估体系的结果和描述，并合理提交支持性信息以得出4类和5类杂质的总体结论。 如果对杂质进行了细菌致突变试验，应提交杂质细菌致突变试验的研究报告。 • 应提交拟定的质量标准和控制方法的合理性说明（例如，ICH Q11例5b，参考文献12）。例如，该信息可包括可接受摄入量，相关常规监测的位置和灵敏度。对于方法3和方法4的控制方法，需总结清除因子，明确相关控制要素（例如，工艺步骤、洗液中的溶解度等）。 十、注释 注1 ICH M7指导原则中的建议提供了一种目前最先进的方法来评估杂质诱发点突变的可能性，保证这样的杂质被控制在安全水平，从而在低于或高于ICH Q3A/B界定阈时无需进一步界定致突变可能性。该方法包括预先使用(Q)SAR工具来预测细菌致突变性。如果在长期给药时该杂质日摄入量超出1 mg，应按照ICH Q3A/Q3B的建议考虑进行潜在遗传毒性评估。如果该杂质日摄入量少于或等于1 mg，无论其它界定阈如何，都无需进行进一步的遗传毒性试验。 注2为了评估杂质的潜在致突变性，可根据ICH S2(R1)和OECD471指导原则（参考文献13和14）制订全面充分的试验计划方案仅开展细菌致突变试验。试验宜符合GLP规范；但是，不完全符合GLP并不一定意味着所得数据不能用于支持临床试验和上市许可，不符合GLP的偏差应在研究报告中进行描述。例如，试验样品的制备和分析可能不符合GLP规范要求。在某些情况下，检测用细菌菌株可能会被限制在那些经证明对已鉴别的对警示结构敏感的菌株之中。对于不易分离或合成的杂质，或化合物数量有限的杂质，可能无法达到目前试验指导原则所推荐的符合ICH要求的细菌致突变试验的最高试验浓度。这种情况下，细菌致突变试验可以采用小型化的微量的（miniaturized assay format）测试方法，并证实该方法与符合ICH的测试高度一致，以确保在较高的浓度下进行测试也能符合要求。 注3研究体外致突变物（细菌致突变为阳性）的体内相关性的试验 体内试验 试验方法选择的考虑因素 转基因突变试验 •任意细菌突变性结果为阳性时；需论证选择试验组织/器官的理由时 Pig-a试验（外周血） •检测直接诱变剂对于直接作用的致突变物（细菌突变试验在非S9代谢活化条件下结果为阳性时）* 微核试验（外周血和骨髓） •检测直接诱变剂（细菌突变试验在非S9代谢活化条件下结果为阳性时）和已知染色体断裂剂 大鼠肝脏非程序性DNA合成（UDS）试验 •尤其是细菌突变试验仅在S9代谢活化条件下结果为阳性时 •已知可产生下列变化的肝脏代谢物 •在试验所用物种中产生 • 诱导大的加合物 彗星试验 •应提供理由（可形成碱基不稳定位点或单链断裂这些可导致突变形成的DNA前期损伤的化学结构特异性作用模式） •论证选择试验组织/器官的理由 其它 •具有说服力的论证 *对于间接作用的致突变物（需要代谢活化），要证明有足够的代谢物暴露量。 注4从TD50线性外推的示例 可以根据啮齿类动物致癌效价数据，例如TD50值（导致50%肿瘤发生率的给药剂量相当于患癌风险可能性水平为1:2），来计算特定化合物的可接受摄入量。通过简单地将TD50值除以50000来线性外推至十万分之一的发生率（即可接受的终生风险水平）。该方法类似于TTC使用的推导方法。 计算举例：环氧乙烷 根据致癌性数据库（CPDB数据库官方名称），环氧乙烷的TD50为21.3 mg/kg体重/天（大鼠）和63.7 mg/kg体重/天（小鼠）。在计算可接受摄入量时，采用了剂量较低的大鼠值（即更保守）。 为推导十万分之一致癌率的剂量，将该值除以50000：21.3 mg/kg÷50,000=0.42 µg/kg. 推导人类每日总摄入量： 0.42 µg/kg/日×50 kg体重=21.3 µg/人/天。 因此，终生每日服用21.3 μg环氧乙烷对应十万分之一的理论致癌风险，也是环氧乙烷在原料药中作为杂质存在时的可接受摄入值。 患癌风险评估的替代方法和已公布的监管限度 使用啮齿类动物致癌性研究中最保守的TD50值并不不考虑其与人类相关性的，作为该方法的替代方案，可以对已有致癌性数据进行深度毒理学专家评估，以便首先确定与人类风险评估相关性最高的发现（例如，物种，器官），作为推导线性外推参考点的依据。同样的，为了更好地直接考虑剂量-反应曲线的形态，可以使用基准剂量代替TD50值作为致癌效价的量化指标，例如基准剂量置信区间下限10%（BMDL10，有95%的概率确信预估的最低剂量不会导致啮齿类动物的致癌率超过10%）。通过简单地将BMDL10除以10000来线性外推至十万分之一的发生率（即终生风险水平），即得。 特定化合物的可接受摄入量也可以使用国际公认机构公布的推荐值，如世界卫生组织（WHO，化学品安全国际规划署[IPCS]癌症风险评估程序），以及其它合理使用的十万分之一终生风险水平的值来推导。一般来说，应用的监管限度应以最新的科学支持性数据和/或方法为基础。 注5 对于化学结构与已知致癌物类似的致突变杂质（没有致癌性数据），可以采用化合物特异性的方法来计算致突变杂质的可接受摄入量。例如，单官能团烷基氯化物为药物合成中常见物质，现已明确其致癌强度相关因素（参考文献15），可用于制定所有单官能团烷基氯化物的安全可接受摄入量。与多官能烷基氯化物相比，单官能团烷基氯化物的致癌性较低，TD50值介于36至1810 mg/kg/天之间（n=15；具有两个明显不同官能团的表氯醇除外）。TD50值36 mg/kg/天则可以作为一个非常保守的特异分类的效价参考点，来计算单官能团烷基氯化物的可接受摄入量。该效价水平至少比与默认的终生TTC（1.5 μg/天）对应的TD50（1.25 mg/kg/天）低10倍，因此证明了单官能团烷基氯化物的终生和短于终生的每日摄入量是默认值的10倍。 注6在建立临床研发阶段性TTC限度时，优先建立药品中致突变杂质短于终生的可接受摄入量（参考文献16）。短于终生的可接受摄入量（AI）根据Haber法则来进行计算，该法则是毒理学的基本概念，认为浓度（C）×时长（T）=常数（k）。因此，致癌性作用同时基于剂量和暴露时长。 图1：图示是致突变杂质的日剂量计算值（对应理论上十万分之一的患癌风险）与治疗时长的函数关系，与第7.3节拟定的可接受剂量的比较。 图1中的实线代表致突变杂质每日摄入量（对应十万分之一患癌风险）与治疗天数的线性关系。根据本指导原则中终生治疗所用的TTC水平（即1.5 μg/人/天）进行计算，公式如下： 短于终生的AI=1.5 μg×（365天×70年寿命=25550） 治疗总天数 治疗时长为70年时计算的每日摄入水平为1.5 μg，10年为10 μg，1年为100 μg，1个月为1270 μg，单次给药约为38.3 mg，所有这些结果均来自于相同的累积摄入量，因此理论上具有相同的患癌风险（十万分之一）。 台阶式虚线代表的是实际每日摄入水平，它是依据本指导原则第7节为临床研发和已上市药品的建议调整为短于终生暴露的可接受摄入量。这些拟定的摄入水平一般显著低于计算值，因而安全因子随着治疗时长的变短而增加。 如果治疗时长不超过6个月，所拟定的每日可接受摄入量也符合百万分之一的患癌风险水平，因此适用于获益尚未明确的志愿者/患者的早期临床试验。在此情况下，上图所示的安全因子要降低十倍。 注7表4：临床使用情形举例：在不同治疗时长下应用可接受摄入量 情形 1 可接受摄入量 （ μg/ 天） 疗程≤1个月：例如，用于急救的药品（解毒、麻醉、急性缺血性脑卒中），日光性角化病、除虱 120 疗程在1-12个月之间：例如，最长可达12个月的抗感染治疗（丙型肝炎病毒）、肠外营养、预防性的流行性感冒药物（约5个月）、消化性溃疡、人类辅助生殖技术（ART）、早产、先兆子痫、术前（子宫切除术）治疗、骨折愈合（短期使用但半衰期长） 20 疗程在1-10年之间：例如，疾病预期生存期较短的阶段（严重阿尔茨海默病）、使用非遗传毒性抗癌药治疗的具有较长生存期的患者人群（乳腺癌、慢性髓性白血病），特别标明使用期应短于10年的药品，间歇性给药治疗急性复发症状2（慢性疱疹、痛风发作、物质依赖如戒烟）、黄斑变性 10 疗程>10年：例如，很可能会跨年龄段终生使用的慢性适应症（高血压、血脂异常、哮喘、阿尔茨海默症（除严重阿尔茨海默病外））、激素治疗（例如，生长激素、甲状腺素、甲状旁腺素）、脂肪代谢障碍、精神分裂症、抑郁症、银屑病、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病（COPD）、囊肿性纤维化、季节性和常年性过敏性鼻炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）3 1.5 1表格显示的是一般案例；每个案例应逐案审查。例如，在患者预期生命有限时（如严重的阿尔海默茨病），即使用药时长可能超过10年，10 µg/天也可能被接受。 2间隔用药>10年，但基于累积剂量在1-10年范围内。 由于临床治疗技术的进步，M7（R2）中将HIV患者的生存期从1-10年修改为＞10年。见Q&A。 十一、 术语 可接受摄入量（ Acceptable intake ）： 在本指导原则中，可接受摄入量是指一个特定的（杂质）摄入量水平，当不超过这一水平时，由于杂质摄入所导致的致癌性风险可以忽略不计；或者是通过适当的利弊权衡之后对严重/危及生命的适应症确定的摄入水平。 可接受限度（Acceptable limit）： 从可接受摄入量和药物每日剂量推导而来的原料药或制剂中杂质的最大可接受浓度。 可接受标准（Acceptance criterion）： 针对特定分析方法的检测结果设定的可以量化可接受限度、范围或其他要求。 控制策略（Control strategy）： 控制策略是基于对当前产品和对工艺的理解而制订的一套用以保证工艺性能和产品质量的有计划的控制方法。控制方法可包括与原料药、制剂物料和各组分相关的参数和属性、设施/设备的操作条件、过程控制、终产品质量标准、监测和控制的相关方法和频率。 累积摄入量（Cumulative intake）： 人体暴露一段时间后对某物质的总摄入量。 降解产物（Degradation Product）： 药物分子受时间和/或受光、温度、pH、水或与辅料的作用和/或直接包装/密闭系统的影响发生化学变化而产生的物质。 DNA反应性（DNA-reactive）： 通过与DNA发生化学反应直接诱导DNA损伤的潜在能力。 专家知识（Expert knowledge）： 在本指导原则中，专家知识可定义为综述已存在的数据并使用任何其他相关信息来评估计算机模型预测致突变性的精确度。 遗传毒性（Genotoxicity）： 一个广泛的术语，指的是遗传物质中的任何有害变化，而不考虑诱发该变化的机制。 杂质（Impurity）： 原料药或制剂中任何不是原料药或辅料的成分。 致突变杂质（Mutagenic impurity）： 已在合适的致突变试验模型（如细菌致突变试验）中确证具有致突变性的杂质。 定期确认性检测（Periodic verification testing）： 在ICH Q6A也称为定期检测或跨批检测。 (Q)SAR和SAR（(Q)SAR and SAR）： 在本指导原则中，是指使用（定量）构-效关系的实验数据说明化合物分子（亚）结构与致突变活性之间的关系。 清除因子（Purge factor）： 清除反映了一个工艺降低杂质水平的能力。清除因子的定义是指工艺中上游点的杂质水平除以工艺中下游点的杂质水平。清除因子可进行测定或预测。 警示结构（Structural alert）： 在本指导原则中，与致突变性相关的化学基团或分子（亚）结构。