为促进中药传承创新和高质量发展，加快按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（以下简称中药 3.1 类）的研发和申报，根据中药 3.1 类的特点、沟通交流制度和中药申报资料要求的相关规定，我中心组织起草了《关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关意见》，现在中心网站予以公示。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起 1 个月。 请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱： 联系人：周植星 联系方式：010-85243154 zhouzhx@cde.org.cn 感谢您的参与和大力支持。 国家药监局药审中心 2023年7月5日 附件

CFDI发布《药物非临床研究质量管理规范检查要点和判定原则》（2023年 第7号） 按照《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》(2023年第15号）规定，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织制定了《药物非临床研究质量管理规范检查要点和判定原则》（见附件），经国家药品监督管理局同意，现予发布，自2023年7月1日起施行。 特此通告。 附件：药物非临床研究质量管理规范检查要点和判定原则.docx 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心 2023年6月28日 《药物非临床研究质量管理规范检查要点和判定原则》（2023年 第7号） 为规范药物非临床研究质量管理规范（GLP）现场检查工作，提高检查质量，根据《中华人民共和国药品管理法》《药物非临床研究质量管理规范》《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》等相关要求，制定《药物非临床研究质量管理规范检查要点和判定原则》。 一、目的 通过对GLP认证申请机构或者GLP机构（以下简称机构）的组织机构和人员、质量保证、设施、实验系统、仪器设备和实验材料、受试物和对照品、标准操作规程（SOP）、研究工作的实施、资料档案、计算机化系统等方面进行现场检查，评价机构质量管理体系运行和研究项目实施是否符合GLP要求。 二、适用范围 1.本检查要点和判定原则适用于由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）组织实施的GLP认证现场检查和GLP监督现场检查。 2.省级药品监督管理局开展日常监督检查可参照本检查要点和判定原则。 3.根据机构申请类别和监督检查重点，现场检查可适用相应部分的检查要点。 三、检查要点 (一）组织机构和人员 确认机构建有完善的组织管理体系，有足够的经过培训且具有资质的人员并在工作中遵守GLP要求。该部分检查要点包括但不限于： 1.机构建有完善的组织管理体系，配备机构负责人（FM）、质量保证部门和相应的工作人员，部门设置合理、人员职责分工明确。 2.机构具有与所开展药物非临床安全性评价研究（以下简称研究）相匹配的工作人员；工作人员具备与其岗位相匹配的资质、经验和能力，接受过相关GLP和技能培训并按照GLP、SOP、试验方案开展工作。 3.机构制定并执行人员培训SOP，为工作人员提供GLP和相应的技能培训。工作人员经培训考核合格后上岗。 4.机构保存并定期更新人员档案材料。人员档案材料至少包括人员岗位描述、教育背景、工作经历、培训记录、上岗资质等。培训记录至少包括GLP培训以及与其岗位相关的SOP和技能培训等。 5.机构制定并执行人员体检规定，定期进行人员体检并评估体检结果。人员出现影响研究质量的健康问题时，有相关措施避免其参与可能影响研究的工作。 6.FM能够履行职责，全面负责机构的运行管理。 7.专题负责人（SD）具有与所承担研究项目相匹配的资质和经验，能够履行职责，全面负责所承担研究项目的实施和质量。一项研究项目在同一时间内只能有一名SD。SD变更按照规定的程序进行并予以记录。 （二）质量保证（QA） 确认机构的QA部门和QA人员能够独立履行QA职责，对机构质量管理体系运行和研究项目实施进行了有效检查。该部分检查要点包括但不限于： 1.机构设有独立的QA部门；QA人员不参与具体研究项目的实施或承担可能影响QA工作独立性的其他工作。 2.QA部门负责人和QA人员的资质、经验和培训等满足QA岗位要求，具有相应的工作能力。 3.保存正在实施中的研究项目的试验方案及试验方案变更的副本、现行SOP副本，并及时获得主计划表的副本。 4.制定质量保证计划，指定执行人员并根据计划开展基于研究、基于设施、基于过程的检查活动： 4.1每一项研究项目制定有检查计划并开展基于研究的检查。检查频率能够确认研究项目实施符合GLP要求，检查范围能够覆盖研究项目的关键阶段。审查每个研究项目的试验方案及总结报告，签署质量保证声明。质量保证检查保留有过程记录和报告。质量保证声明中包括研究项目信息、检查类型、检查的研究阶段和时间、检查结果报告给FM、SD、主要研究者（PI，如涉及多场所研究）的日期等内容；对已批准总结报告的修改或补充，QA人员对修改或补充内容进行审查并签署质量保证声明。 4.2定期开展基于设施的检查，审查机构GLP运行管理状况。如：仪器设备（含计算机化系统）的使用、维护、验证或确认，人员培训，环境监测，资料归档，受试物和对照品的使用及管理，SOP管理等。检查范围及频次能够足以确认机构运行符合GLP要求。 4.3定期开展基于过程的检查，过程检查应明确具体检查内容和检查频率（如适用）。 5.及时向FM、SD和其他相关人员书面报告检查结果；对检查发现问题及时跟踪检查并核实整改结果；多场所研究中，分研究场所的QA人员将检查结果同时报告给主研究场所的FM、SD和QA人员；主研究场所QA确认分研究场所承担研究工作的GLP符合性。 6.保留各类检查相关记录和报告并及时归档。检查记录和报告能够反映检查类型、检查人员、检查日期、检查内容、发现的问题、SD或相关人员对问题的反馈以及QA人员对整改结果的核实、FM对检查报告的确认等信息。 7.审核机构SOP。 （三）设施 确认机构具备与所申请研究相匹配的设施且环境条件符合要求；具有适当的防止混淆或交叉污染的措施。该部分检查要点包括但不限于： 1.设施布局合理、运行正常、规模适当，与所申请的研究相适应。 2.具备必要的功能划分和区隔，避免受试物和对照品、实验系统、饲料、样本、标本等相互干扰。 3.具备与研究所使用的实验动物级别、种属相适应的动物饲养和辅助设施（如：洗消设施，动物隔离和检疫或治疗设施，饲垫料、笼具及其他实验用品的存放设施等），并具有有效的《实验动物使用许可证》；有适当的调控、监测措施，保证环境条件（如：温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等）满足要求并保存相应监测记录。 4.不同种属实验动物具有有效隔离措施；必须饲养于同一饲养室内的同一种属不同研究项目的实验动物有适当的分隔及标记措施。 5.具有与所申请研究相适应的功能试验区域；环境调控和监测措施、人员防护措施满足功能试验区域环境和人员健康防护要求。 6.受试物和对照品的接收、保管、配制及配制后制剂保管具有独立房间或区域且具有必要的隔离措施；有适当的调控和监测措施，保证环境条件（如：温度、湿度、光照等）满足不同受试物和对照品的保管条件并保存相应监测记录。 7.受试物和对照品含有挥发性、放射性或生物危害性等物质时，具有单独的、有效隔离的动物设施；受试物和对照品的保管、配制和处置以及试验操作等具有相应的防护设施设备，可有效隔离和保护人员健康。 8.开展含有放射性和生物危害性物质的研究项目前，机构应当获得相关主管部门的许可并具有相应的资质证明文件。 9.麻精药品，阳性对照品（如致畸、致癌、致突变类化合物），易制毒、易燃、易爆、易腐蚀化学品等，其保管设施应当符合国家有关规定。 10.档案设施具有防火、防水、防潮、防虫、防鼠、防盗等安全措施；计算机化的档案设施还应具有防热、防电力中断、病毒防护等安全措施；有适当的调控和监测措施保证档案设施环境条件满足要求。 11.具有处置或暂存实验废弃物的设施设备。 12.具有双路供电系统或备用电源，备用电源定期确认运行状态。 13.各类设施有日常卫生管理措施，定期清洁、维护。 14.具备突发事件应急预案。 15.如遇施运行异常，保留异常情况处理、报告的相关记录；评估对研究项目质量的影响（如适用）。 （四）实验系统 确认机构具有与所申请研究相匹配的实验系统且管理适当，能够保证试验顺利进行、试验数据可靠。该部分检查要点包括但不限于： 1.机构制定并执行伦理审查规定，保留审查记录。 2.购买的实验动物来源清晰、合规，有详细的接收记录并保留实验动物质量合格相关证明文件。接收记录包括实验动物种属、来源、到达日期、数量、健康情况等信息。 3.新进入设施的实验动物进行了有效的隔离和检疫（或适应性观察），确认其健康状况满足研究项目的要求。 4.对患病动物及时给予隔离、治疗等处理并保留相关记录。 5.实验动物有合适的个体标识，动物饲养笼具、动物饲养室有相应的标识，避免混淆。 6.实验动物使用有相应记录，可追溯实验动物接收、使用、处置情况，且数量吻合。 7.动物设施和动物饲养用品（如笼具、笼架、水瓶和其他容器）定期清洁和消毒，使用合适的垫料。灭菌后物品的保存期限经过验证。 8.用于动物饲养室的清洁剂、消毒剂和杀虫剂有使用记录，记录内容包括名称、浓度、使用方法及使用的时间等信息。 9.饲料、垫料和动物饮用水定期检测、评估并保留相关检测报告和记录。送检样品的取样采集合理。开封后饲料、灭菌后饮用水的有效期经过验证。 10.实验动物以外的其他实验系统来源清晰，有详细的接收记录。接收记录包括名称、来源、数量（体积）、质量属性、接收日期等信息；使用前进行适用性评估并保留相关记录。出现质量问题时，保留相关处理和重新评估的记录。 （五）仪器设备和实验材料 确认机构具备与所申请研究相匹配的仪器设备且性能可靠。该部分检查要点包括但不限于： 1.配备研究所需的仪器设备且性能满足使用目的；设备清洁且状态良好；建有仪器设备清单。 2.仪器设备放置地点合理并有状态标识。 3.关键仪器设备经过确认或者验证，确保性能符合要求且处于适用状态。 4.仪器设备的使用、保养、测试、校准、确认或者验证等有详细记录；仪器设备的使用记录能体现使用用途（用于研究项目时体现研究名称或代号信息）、使用日期（必要时记录使用时间）、使用人、仪器设备名称和/或编号等信息；如遇仪器设备异常，保留异常情况处理、报告的相关记录；评估对研究项目质量的影响（如适用）。 5.用于受试物和对照品称量、配制的仪器设备，有清洁等防止交叉污染的措施并保留相关记录。 6.试剂和溶液的容器贴有标签，标明品名、浓度、贮存条件、配制日期、配制人及有效期等信息；贮存条件符合要求。 7.研究中未使用变质或者过期的试剂和溶液；试剂和溶液的有效期延长有合理的评估或分析并保留相关记录。 （六）受试物和对照品 确认机构受试物和对照品的使用和管理适当。该部分检查要点包括但不限于： 1.有专人负责受试物和对照品的管理。 2.受试物和对照品的接收、保管、分发、使用、留样、返还或废弃等管理符合SOP要求并保留完整记录。 3.每一批受试物和对照品的批号、稳定性、含量或者浓度、纯度及其他理化性质等信息有详细记录。 4.贮存受试物和对照品的容器贴有适当的标签，标明品名、缩写名、代号或者化学文摘登记号（CAS）、批号、浓度或者含量、有效期和贮存条件等信息；贮存条件满足要求；贮存及分发过程有防止受试物污染、变质或损坏的措施。 5.受试物和对照品留样应符合要求并归档保存。 （七）SOP 确认机构具有与机构质量管理体系运行和研究项目实施相适应的SOP。该部分检查要点包括但不限于： 1.具有与机构质量管理体系运行和研究项目实施相适应的SOP且内容清楚完整、具有可操作性；SOP涵盖范围符合要求。 2.SOP的制修订、审核、批准、生效、培训、分发、回收、销毁、归档等相关记录完整。 3.SOP制修订经过QA人员审核，FM批准后生效。 4.根据现行相关法律法规和技术指导原则、机构运行管理及研究实施情况等，及时更新SOP，确保SOP反映实际操作。 5.各区域配有方便查阅的SOP，且均为经过批准的现行版本。 （八）研究工作的实施 通过抽查研究项目，确认试验方案设计、组织实施、执行、记录、报告和存档等研究工作全过程符合GLP要求。该部分检查要点包括但不限于： 1.SD的任命 1.1 SD资质符合要求。 1.2试验开始前，FM任命SD，有SD任命书；SD变更按照规定的程序进行并予以记录。 2.试验方案 2.1研究项目具有名称或者代号，并在研究项目相关的文件资料及记录中统一使用该名称或者代号。 2.2试验方案内容应当符合要求。若涉及同行评议、多场所研究时，试验方案或试验方案变更中的相关内容应当符合要求。 2.3试验方案实施前获得动物伦理委员会批准。 2.4试验方案及试验方案变更经QA人员审核。 2.5试验方案及试验方案变更经SD签字批准，并签署批准日期。 2.6接受委托的研究项目，试验方案及方案变更获得委托方认可。 2.7试验人员和QA人员及时获取试验方案和试验方案变更后的副本并熟悉试验方案内容、人员职责及工作要求。 2.8试验方案变更包含变更内容、理由和日期，并与原试验方案一起保存；研究被取消或终止时，试验方案变更应当说明取消或终止的原因及终止的方法。 3.研究实施 3.1参加研究项目的工作人员具备相应的资质、经验和能力，并严格执行试验方案及相关SOP要求。 3.2设施和仪器设备 具有研究项目所需的试验设施和仪器设备（含计算机化系统）；仪器设备经过适当测试、校准、确认或者验证，性能满足研究项目需求并保留相关记录。研究项目实施过程中，如遇设施、仪器设备运行异常，应保留异常情况处理、报告的相关记录，并评估对研究项目质量的影响。 3.3受试物和对照品 3.3.1受试物、对照品的接收、保管、留样、分发、使用以及返还或废弃的记录完整，数量吻合。 3.3.2受试物和对照品与溶媒混合的配制过程有详细记录。配制后的制剂贮存条件符合要求，存取记录完整。配制后的制剂稳定性满足要求、定期测定制剂中受试物和对照品的浓度、均一性并保留相关记录。 3.3.3若受试物分析由委托方进行，保留受试物分析的相关证明材料。 3.4研究活动 3.4.1每个研究项目具有唯一名称或代号，通过名称或代号可追溯受试物、样本、标本、试验结果等。 3.4.2研究活动按照试验方案和相关SOP进行。以动物试验为例，相关研究活动严格按照试验方案及SOP要求执行，如：动物接收、隔离和检疫（或适应性观察）；动物的编号、饲养和分组；患病动物的治疗；饲料、垫料、饮用水的使用；受试物和对照品的配制和制剂分析；动物给药；动物观察；废弃动物处理；标本和原始数据的采集和分析；数据重测；解剖和病理学检查等。 3.4.3研究记录应及时、准确、清晰且不易消除，注明记录日期（必要时记录时间）并有记录人签名；数据修改应保持原记录清晰可辨，并注明修改理由及日期，修改者签名。 3.4.4人工录入计算机化系统的数据经过确认。 3.5对发生的SOP偏离、试验方案偏离，相关工作人员应及时记录并向SD（PI）书面报告；SD（PI）评估偏离对研究数据可靠性的影响，必要时采取纠正预防措施。多场所研究中，PI及时将上述情况反馈给SD。 3.6同行评议病理学家的基本信息、选取的标本、病理学同行评议的过程（如：阅片记录、诊断差异报告及其相关的讨论交流记录等）及同行评议声明等有详细记录并可追溯 3.7实验动物以外的其他实验系统的来源、质量属性、保存、适用性评估、使用等记录完整。 3.8动物出现异常反应需要治疗时，及时报告SD并采取措施。需要用药物治疗的，经SD批准并详细记录治疗的理由、检查情况、药物处方、治疗日期和结果等。 3.9若为多场所研究，分研究场所的研究工作应遵循GLP要求。 4.总结报告 4.1总结报告内容应当符合要求；涉及同行评议的，总结报告的相关内容应当符合要求；研究项目被取消或者终止时，有简要试验报告。 4.2总结报告经SD签字批准，并签署批准日期；在多场所研究中，分研究场所的报告有PI签字并签署日期。GLP符合性声明经SD签署并对研究过程遵循GLP情况进行详细描述。 4.3 QA人员对总结报告进行审核并签署QA声明；QA人员的检查计划、检查记录、检查报告所反映的情况与QA声明内容相符。 4.4总结报告包括所有偏离SOP和试验方案的情况及SD对偏离情况的评估。 4.5总结报告中包括实验动物所使用饲料、垫料、饮用水的情况。 4.6总结报告中包括研究期间动物设施环境监控情况。 4.7总结报告的修订或补充有SD的批准和QA人员的审核。 4.8总结报告真实反映原始数据；报告中受试物和对照品信息，实验系统及相关指标检测，数据统计及结果分析等与原始记录一致。 5.研究资料（试验方案、原始记录和数据、标本、相关检测报告、受试物和对照品留样、总结报告以及研究有关的其他文件，电子资料等）及时归档且归档资料内容完整。 （九）资料档案 确认机构对研究类和非研究类的档案进行了有效管理。该部分检查要点包括但不限于： 1.有专人负责档案管理。 2.研究类和非研究类材料归档及归档频率符合要求。 3.建有档案台账，归档材料分类存储，便于检索和查找。 4.档案室出入有相应控制措施和记录，人员进入应获得授权，档案借阅有相关记录。 5.电子数据和备份数据完整、可读、易于检索，防止损坏。 （十）计算机化系统 确认机构用于数据采集、传输、储存、处理、归档等的计算机化系统或者包含有计算机系统的设备（以下简称计算机化系统）管理符合GLP要求，所产生的电子数据真实、准确、完整。该部分检查要点包括但不限于： 1.计算机化系统安装适当，软硬件、服务器及网络环境具有必要的病毒防护、阻止未经授权访问及不间断电源等安全防护措施。 2.计算机化系统经过验证且验证内容符合使用需求；定期进行审查，确保持续符合性能标准；保留相应的验证计划、记录和报告及审查记录。 3.计算机化系统的使用与管理有不同的权限分配，用户的权限与其承担的职责相匹配。系统用户登录具有唯一性与可追溯性，相应的操作能够追溯到人。 4.计算机化系统的稽查轨迹功能保持开启，记录对系统操作的相关信息，至少包括：操作者、操作时间、操作过程、操作原因；数据的产生、修改、删除、再处理、重新命名、转移；对计算机化系统的设置、配置、参数及时间戳的变更或修改。不具备稽查轨迹功能的系统，有相应的措施，确保系统活动和数据可追溯。 5.计算机化系统发生故障的相关处理情况保留有详细记录。 6.计算机化系统变更（如更换硬件、软件或者系统升级等）进行了系统评估并保留有相关评估记录或报告；评估结果需进行验证的，保留相应的验证计划、记录和报告。 7.具有计算机化系统在紧急情况下的应急措施（如配备不间断电源，在计算机故障或停电等应急情况时有纸质表格记录数据等）。 8.建有系统恢复所需的各种系统文档、重要数据和安装软件文件（如基础性系统软件、数据库软件、应用软件等）并制定相应的恢复流程，确保灾难性事件导致系统崩溃时，计算机化系统可以恢复运行。 9.系统退役时，软硬件及电子数据应妥善处理，并采取措施保证原系统数据在规定的保存期限内能够进行完整查阅与追溯。 10.计算机化系统生成的电子数据定期备份，备份与恢复程序经过验证；备份文件和媒介的可持续性定期确认，数据的备份与恢复有相应记录。 11.计算机化系统生成的电子记录或数据真实、准确、完整；电子数据产生、修改、删除、再处理、重新命名、转移等过程可追溯；计算机化系统时间真实、准确，且与标准时间一致。 12.电子记录或数据应署名（使用电子签名或打印后手写签名）；电子签名能够追溯至签名人，签名不会被更改删除并仅被签名所有者使用。 13.电子数据的转移经过验证，能保障转移前后数据完整性、一致性。 14.电子记录与纸质记录并存时，明确原始记录的形式。 15.电子记录或数据保存期间可随时调取查用，具有防止未经授权更改或删除的措施。 四、判定原则 （一）发现问题分级 发现问题分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其严重程度依次降低。 1.严重缺陷 严重缺陷是指发现问题严重偏离GLP要求，存在重大风险，影响机构质量管理体系运行或试验数据可靠性。 2.主要缺陷 主要缺陷是指发现问题与GLP要求有较大偏离，存在较大风险，可能影响机构质量管理体系运行或试验数据可靠性。多个主要缺陷显示机构质量管理体系未能有效运行，可视为严重缺陷。 3.一般缺陷 一般缺陷是指发现问题偏离GLP要求但尚未达到严重缺陷和主要缺陷的程度。多个一般缺陷显示机构质量管理体系运行不完善，可视为主要缺陷。 （二）检查结果判定原则 检查组对现场检查发现问题进行分级，结合检查结果判定原则，初步判定机构质量管理体系运行和研究项目实施是否符合GLP要求。根据检查组初步检查结果以及机构提交的整改报告或者整改计划，核查中心对机构实施GLP情况进行综合评定。综合评定结果分为“符合GLP要求”和“不符合GLP要求”。 1.属于下列情形之一的，可判定为“符合GLP要求”： 1.1未发现缺陷。 1.2存在一般缺陷或主要缺陷，但整改情况或者整改计划证明机构能够采取有效措施对缺陷进行改正。 2.属于下列情形之一的，可判定为“不符合GLP要求”： 2.1隐瞒有关情况或者提供虚假材料申请GLP认证。 2.2拒绝、不配合现场检查，导致无法继续进行现场检查。 2.3存在严重缺陷或视为严重缺陷的多项主要缺陷，显示机构质量管理体系未能有效运行。 2.4整改报告或整改计划不能证明机构采取了有效措施对缺陷进行改正。 2.5现场检查结束后未在规定期限内提交整改报告或者整改计划。 2.6法律法规规定的其他不符合的情形。

点击播放视频 新华社北京3月20日电 近日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于加强科技伦理治理的意见》，并发出通知，要求各地区各部门结合实际认真贯彻落实。 　　《关于加强科技伦理治理的意见》全文如下。 科技伦理是开展科学研究、技术开发等科技活动需要遵循的价值理念和行为规范，是促进科技事业健康发展的重要保障。当前，我国科技创新快速发展，面临的科技伦理挑战日益增多，但科技伦理治理仍存在体制机制不健全、制度不完善、领域发展不均衡等问题，已难以适应科技创新发展的现实需要。为进一步完善科技伦理体系，提升科技伦理治理能力，有效防控科技伦理风险，不断推动科技向善、造福人类，实现高水平科技自立自强，现就加强科技伦理治理提出如下意见。 　　一、总体要求 　　（一）指导思想。以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，深入贯彻党的十九大和十九届历次全会精神，坚持和加强党中央对科技工作的集中统一领导，加快构建中国特色科技伦理体系，健全多方参与、协同共治的科技伦理治理体制机制，坚持促进创新与防范风险相统一、制度规范与自我约束相结合，强化底线思维和风险意识，建立完善符合我国国情、与国际接轨的科技伦理制度，塑造科技向善的文化理念和保障机制，努力实现科技创新高质量发展与高水平安全良性互动，促进我国科技事业健康发展，为增进人类福祉、推动构建人类命运共同体提供有力科技支撑。 　　（二）治理要求 　　——伦理先行。加强源头治理，注重预防，将科技伦理要求贯穿科学研究、技术开发等科技活动全过程，促进科技活动与科技伦理协调发展、良性互动，实现负责任的创新。 　　——依法依规。坚持依法依规开展科技伦理治理工作，加快推进科技伦理治理法律制度建设。 　　——敏捷治理。加强科技伦理风险预警与跟踪研判，及时动态调整治理方式和伦理规范，快速、灵活应对科技创新带来的伦理挑战。 　　——立足国情。立足我国科技发展的历史阶段及社会文化特点，遵循科技创新规律，建立健全符合我国国情的科技伦理体系。 　　——开放合作。坚持开放发展理念，加强对外交流，建立多方协同合作机制，凝聚共识，形成合力。积极推进全球科技伦理治理，贡献中国智慧和中国方案。 　　二、明确科技伦理原则 　　（一）增进人类福祉。科技活动应坚持以人民为中心的发展思想，有利于促进经济发展、社会进步、民生改善和生态环境保护，不断增强人民获得感、幸福感、安全感，促进人类社会和平发展和可持续发展。 　　（二）尊重生命权利。科技活动应最大限度避免对人的生命安全、身体健康、精神和心理健康造成伤害或潜在威胁，尊重人格尊严和个人隐私，保障科技活动参与者的知情权和选择权。使用实验动物应符合“减少、替代、优化”等要求。 　　（三）坚持公平公正。科技活动应尊重宗教信仰、文化传统等方面的差异，公平、公正、包容地对待不同社会群体，防止歧视和偏见。 　　（四）合理控制风险。科技活动应客观评估和审慎对待不确定性和技术应用的风险，力求规避、防范可能引发的风险，防止科技成果误用、滥用，避免危及社会安全、公共安全、生物安全和生态安全。 　　（五）保持公开透明。科技活动应鼓励利益相关方和社会公众合理参与，建立涉及重大、敏感伦理问题的科技活动披露机制。公布科技活动相关信息时应提高透明度，做到客观真实。 　　三、健全科技伦理治理体制 　　（一）完善政府科技伦理管理体制。国家科技伦理委员会负责指导和统筹协调推进全国科技伦理治理体系建设工作。科技部承担国家科技伦理委员会秘书处日常工作，国家科技伦理委员会各成员单位按照职责分工负责科技伦理规范制定、审查监管、宣传教育等相关工作。各地方、相关行业主管部门按照职责权限和隶属关系具体负责本地方、本系统科技伦理治理工作。 　　（二）压实创新主体科技伦理管理主体责任。高等学校、科研机构、医疗卫生机构、企业等单位要履行科技伦理管理主体责任，建立常态化工作机制，加强科技伦理日常管理，主动研判、及时化解本单位科技活动中存在的伦理风险；根据实际情况设立本单位的科技伦理（审查）委员会，并为其独立开展工作提供必要条件。从事生命科学、医学、人工智能等科技活动的单位，研究内容涉及科技伦理敏感领域的，应设立科技伦理（审查）委员会。 　　（三）发挥科技类社会团体的作用。推动设立中国科技伦理学会，健全科技伦理治理社会组织体系，强化学术研究支撑。相关学会、协会、研究会等科技类社会团体要组织动员科技人员主动参与科技伦理治理，促进行业自律，加强与高等学校、科研机构、医疗卫生机构、企业等的合作，开展科技伦理知识宣传普及，提高社会公众科技伦理意识。 　　（四）引导科技人员自觉遵守科技伦理要求。科技人员要主动学习科技伦理知识，增强科技伦理意识，自觉践行科技伦理原则，坚守科技伦理底线，发现违背科技伦理要求的行为，要主动报告、坚决抵制。科技项目（课题）负责人要严格按照科技伦理审查批准的范围开展研究，加强对团队成员和项目（课题）研究实施全过程的伦理管理，发布、传播和应用涉及科技伦理敏感问题的研究成果应当遵守有关规定、严谨审慎。 　　四、加强科技伦理治理制度保障 　　（一）制定完善科技伦理规范和标准。制定生命科学、医学、人工智能等重点领域的科技伦理规范、指南等，完善科技伦理相关标准，明确科技伦理要求，引导科技机构和科技人员合规开展科技活动。 　　（二）建立科技伦理审查和监管制度。明晰科技伦理审查和监管职责，完善科技伦理审查、风险处置、违规处理等规则流程。建立健全科技伦理（审查）委员会的设立标准、运行机制、登记制度、监管制度等，探索科技伦理（审查）委员会认证机制。 　　（三）提高科技伦理治理法治化水平。推动在科技创新的基础性立法中对科技伦理监管、违规查处等治理工作作出明确规定，在其他相关立法中落实科技伦理要求。“十四五”期间，重点加强生命科学、医学、人工智能等领域的科技伦理立法研究，及时推动将重要的科技伦理规范上升为国家法律法规。对法律已有明确规定的，要坚持严格执法、违法必究。 　　（四）加强科技伦理理论研究。支持相关机构、智库、社会团体、科技人员等开展科技伦理理论探索，加强对科技创新中伦理问题的前瞻研究，积极推动、参与国际科技伦理重大议题研讨和规则制定。 　　五、强化科技伦理审查和监管 　　（一）严格科技伦理审查。开展科技活动应进行科技伦理风险评估或审查。涉及人、实验动物的科技活动，应当按规定由本单位科技伦理（审查）委员会审查批准，不具备设立科技伦理（审查）委员会条件的单位，应委托其他单位科技伦理（审查）委员会开展审查。科技伦理（审查）委员会要坚持科学、独立、公正、透明原则，开展对科技活动的科技伦理审查、监督与指导，切实把好科技伦理关。探索建立专业性、区域性科技伦理审查中心。逐步建立科技伦理审查结果互认机制。 　　建立健全突发公共卫生事件等紧急状态下的科技伦理应急审查机制，完善应急审查的程序、规则等，做到快速响应。 　　（二）加强科技伦理监管。各地方、相关行业主管部门要细化完善本地方、本系统科技伦理监管框架和制度规范，加强对各单位科技伦理（审查）委员会和科技伦理高风险科技活动的监督管理，建立科技伦理高风险科技活动伦理审查结果专家复核机制，组织开展对重大科技伦理案件的调查处理，并利用典型案例加强警示教育。从事科技活动的单位要建立健全科技活动全流程科技伦理监管机制和审查质量控制、监督评价机制，加强对科技伦理高风险科技活动的动态跟踪、风险评估和伦理事件应急处置。国家科技伦理委员会研究制定科技伦理高风险科技活动清单。开展科技伦理高风险科技活动应按规定进行登记。 　　财政资金设立的科技计划（专项、基金等）应加强科技伦理监管，监管全面覆盖指南编制、审批立项、过程管理、结题验收、监督评估等各个环节。 　　加强对国际合作研究活动的科技伦理审查和监管。国际合作研究活动应符合合作各方所在国家的科技伦理管理要求，并通过合作各方所在国家的科技伦理审查。对存在科技伦理高风险的国际合作研究活动，由地方和相关行业主管部门组织专家对科技伦理审查结果开展复核。 　　（三）监测预警科技伦理风险。相关部门要推动高等学校、科研机构、医疗卫生机构、社会团体、企业等完善科技伦理风险监测预警机制，跟踪新兴科技发展前沿动态，对科技创新可能带来的规则冲突、社会风险、伦理挑战加强研判、提出对策。 　　（四）严肃查处科技伦理违法违规行为。高等学校、科研机构、医疗卫生机构、企业等是科技伦理违规行为单位内部调查处理的第一责任主体，应制定完善本单位调查处理相关规定，及时主动调查科技伦理违规行为，对情节严重的依法依规严肃追责问责；对单位及其负责人涉嫌科技伦理违规行为的，由上级主管部门调查处理。各地方、相关行业主管部门按照职责权限和隶属关系，加强对本地方、本系统科技伦理违规行为调查处理的指导和监督。 　　任何单位、组织和个人开展科技活动不得危害社会安全、公共安全、生物安全和生态安全，不得侵害人的生命安全、身心健康、人格尊严，不得侵犯科技活动参与者的知情权和选择权，不得资助违背科技伦理要求的科技活动。相关行业主管部门、资助机构或责任人所在单位要区分不同情况，依法依规对科技伦理违规行为责任人给予责令改正，停止相关科技活动，追回资助资金，撤销获得的奖励、荣誉，取消相关从业资格，禁止一定期限内承担或参与财政性资金支持的科技活动等处理。科技伦理违规行为责任人属于公职人员的依法依规给予处分，属于党员的依规依纪给予党纪处分；涉嫌犯罪的依法予以惩处。 　　六、深入开展科技伦理教育和宣传 　　（一）重视科技伦理教育。将科技伦理教育作为相关专业学科本专科生、研究生教育的重要内容，鼓励高等学校开设科技伦理教育相关课程，教育青年学生树立正确的科技伦理意识，遵守科技伦理要求。完善科技伦理人才培养机制，加快培养高素质、专业化的科技伦理人才队伍。 　　（二）推动科技伦理培训机制化。将科技伦理培训纳入科技人员入职培训、承担科研任务、学术交流研讨等活动，引导科技人员自觉遵守科技伦理要求，开展负责任的研究与创新。行业主管部门、各地方和相关单位应定期对科技伦理（审查）委员会成员开展培训，增强其履职能力，提升科技伦理审查质量和效率。 　　（三）抓好科技伦理宣传。开展面向社会公众的科技伦理宣传，推动公众提升科技伦理意识，理性对待科技伦理问题。鼓励科技人员就科技创新中的伦理问题与公众交流。对存在公众认知差异、可能带来科技伦理挑战的科技活动，相关单位及科技人员等应加强科学普及，引导公众科学对待。新闻媒体应自觉提高科技伦理素养，科学、客观、准确地报道科技伦理问题，同时要避免把科技伦理问题泛化。鼓励各类学会、协会、研究会等搭建科技伦理宣传交流平台，传播科技伦理知识。 　　各地区各有关部门要高度重视科技伦理治理，细化落实党中央、国务院关于健全科技伦理体系，加强科技伦理治理的各项部署，完善组织领导机制，明确分工，加强协作，扎实推进实施，有效防范科技伦理风险。相关行业主管部门和各地方要定期向国家科技伦理委员会报告履行科技伦理监管职责工作情况并接受监督。

按照《药品注册管理办法》规定，为明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，规范药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织制定了《药品注册核查工作程序（试行）》（见附件1），《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》及《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》（见附件2-4），《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》（见附件5），经国家药品监督管理局同意，现予发布，自2022年1月1日起施行。 特此通告。 国家药监局核查中心 2021年12月17 根据公告要求，文件将于2022年1月起实施 药品注册核查工作程序（试行） 一、 总 则 第一条 为规范药品注册核查（以下简称注册核查）工作行为，加强注册核查与审评工作的衔接，保证注册核查工作质量和效率，根据《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》，制定本程序。 第二条 国家药品监督管理局组织的在境内开展的药品研制、生产现场注册核查适用本程序。国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）组织实施注册核查工作。 第三条 注册核查是由国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药品审评中心）启动，为核实药品注册申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，围绕相关注册申请事项申报资料中涉及的研制和生产情况，对研制现场和生产现场开展的核查活动，以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、中药材、中药饮片和提取物、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。 注册核查分为药品注册研制现场核查（以下简称研制现场核查）和药品注册生产现场核查（以下简称生产现场核查）。 第四条 研制现场核查是通过对药品研制合规性、数据可靠性进行检查，对药品注册申请的研制情况进行核实，对原始记录和数据进行审查，确认申报资料真实性、一致性的过程。研制现场核查包括药学研制现场核查、药理毒理学研究现场核查和药物临床试验现场核查等。 药学研制现场核查主要是对药学研制情况，包括药学处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究及稳定性研究等研制工作的原始数据、记录和现场进行的核查。 药理毒理学研究现场核查主要是对药理毒理学研究情况，包括药理和（或）毒理研究的条件、方案执行情况、数据记录和结果报告等方面进行的核查。 药物临床试验现场核查主要是核对注册申报资料与临床试验的原始记录和文件，评价试验实施、数据记录和结果报告是否符合试验方案和药物临床试验相关法规，同时关注受试者保护。必要时可对临床试验用药物进行抽查检验。 第五条 生产现场核查是对药品注册申请的商业规模生产工艺验证、样品生产过程等进行核实，对其是否与申报的或者核定的原辅料及包装材料来源、处方、生产工艺、检验方法和质量标准、稳定性研究等相符合，相关商业规模生产过程的数据可靠性以及是否具备商业化生产条件进行确认的过程。 第六条 药品注册申请人（以下简称申请人）应当保证研制和注册活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯，提出药品上市许可申请还应当提供真实、充分、可靠的数据资料和样品，具备药品上市商业化生产条件。申请人和被核查单位应当配合注册核查工作。 第七条 检查员依法对被核查单位相关品种注册研制、生产的情况进行核查。 检查员应当严格遵守国家法律法规和工作纪律，与申请人和被核查单位不存在利益冲突，核查期间认真履行职责，公正廉洁地从事注册核查工作。对申请人和被核查单位提供的资料、信息负保密责任。 二、 注册核查基本要求 第八条 注册核查遵循公开、公平、公正的原则，以临床价值或者问题为导向，促进药物的研发和上市。 第九条 核查中心与药品审评、药品检验等机构建立注册核查与审评、注册检验的工作衔接机制，并加强沟通和交流，共同协调、研究和解决注册核查工作中出现的问题。 注册核查组织实施期间，核查中心可与药品审评中心就核查对象、核查内容和核查关注点进行沟通和调整。特殊情况下，基于风险评估分析，核查中心可向药品审评中心提出是否进行现场核查的意见。 第十条 核查中心建立注册核查相关质量管理体系，制定注册核查的标准操作程序及相应的《药品注册核查要点与判定原则》，加强检查员队伍建设，建立注册核查检查员库，规范注册核查有关工作。 第十一条 核查中心根据药品审评中心启动的核查任务开展药品注册核查，结合品种特性、被核查单位特点和风险、药品审评中心提出的是否启动动态生产现场核查要求及核查关注点内容等因素，明确核查内容，可采用实地核查或者资料核查的形式开展工作。通常针对品种商业化生产条件进行生产现场核查，必要时，现场核查期间可根据注册工作需要开展动态核查。 有因检查一般围绕检查启动的原因开展。 核查中心可根据工作需要，要求申请人在核查前向核查中心提交有关资料，用于研究和确定核查组织的模式和方法。 第十二条 对于省、自治区、直辖市药品监督管理部门确定需要在生产现场核查期间开展上市前药品生产质量管理规范符合性检查的，核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与生产现场核查同步实施。 第十三条 核查报告、核查结果仅针对该注册申请该次核查范围和内容，不覆盖该注册申请全部注册申报资料和相关研制行为的评价。 第十四条 特别审批程序、优先审评审批程序的品种，予以优先安排注册核查。 第十五条 核查中心向申请人公开注册核查进程，提供可查询的注册核查工作进度和结论等信息。 核查中心向申请人和被核查单位所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门反馈注册核查发现的问题。 第十六条 注册核查前，申请人可就重大事项与核查中心进行沟通交流。注册核查期间，核查中心可根据工作需要，与申请人进行沟通交流。 第十七条 核查中心根据工作需要建立专家咨询制度，在注册核查过程中就重大疑难问题听取专家意见。 第十八条 核查中心基于国家药品监督管理局药品品种档案和机构档案等信息，探索建立基于风险的注册核查模式；基于信息化管理手段的发展，探索应用非现场的核查方式；持续完善核查相关技术指导原则体系。 三、注册核查基本程序 第一节 核查任务的接收 第十九条 核查中心对药品审评中心启动的注册核查任务确认后进行接收，核对注册核查任务及所附注册核查用资料。 对于核查对象明确、核查启动结论明确、核查关注点（如有）清晰、与核查关注点相关的资料齐全完整的，予以接收。 对于不符合注册核查任务接收条件的，由药品审评中心进行完善，符合接收条件后，予以接收。 第二十条 对于接收的注册核查任务，核查中心原则上按照任务接收的时间顺序分别建立药理毒理学研究、药物临床试验、药学研制、生产现场核查序列，统筹安排现场核查。 核查中心接收的核查任务通过核查中心网站告知申请人，有因检查可不提前告知申请人。 第二十一条 进行生产现场核查的品种，申请人应当在规定时限内，进行生产现场核查确认，向核查中心报送药品注册生产现场核查确认表，明确可接受生产现场核查的情况；需要进行动态生产现场核查的，还需确认在规定时限内的生产安排。 商业规模生产工艺验证批次和必要的现场核查动态生产批次，应当在拟定的商业化生产线上按照药品生产质量管理规范的要求组织生产；其批量原则上应当与拟定的商业化生产批量一致。 第二节 核查计划的制定 第二十二条 核查中心根据《药品注册核查要点与判定原则》，基于风险原则，并结合药品审评中心提出的核查对象和核查关注点（如有），确定核查地点，结合核查资源等，制定核查计划。 第二十三条 核查中心在注册核查时限内，组织实施注册核查工作，确定核查时间，通知申请人和被核查单位接受注册核查。需要进行动态生产现场核查的，结合申请人动态生产安排确定生产现场核查时间。 第二十四条 核查组应当由2名以上具备药品检查员资格的人员组成，实行组长负责制。根据核查品种的具体情况，可有相关领域专家参与注册核查。对药品审评中心启动的有因检查，药品审评中心原则上应当派员参加。 参加注册核查的人员应当签署无利益冲突声明、检查员承诺书；所从事的注册核查活动与其可能发生利益冲突的，应当主动提出回避。 第二十五条 被核查单位所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门选派1名药品监督管理人员作为观察员协助注册核查工作，负责将注册核查发现的问题等转送给省、自治区、直辖市药品监督管理部门。 第三节 现场核查的实施 第二十六条 核查中心实施注册核查前，根据《药品注册核查要点与判定原则》，基于风险原则，并结合药品审评中心提出的核查对象和核查关注点（如有），制定核查方案。核查方案内容包括：被核查单位基本情况、核查品种、核查目的、核查依据、现场核查时间、核查内容、核查组成员等。 第二十七条 申请人应当协调与药品研制、生产、注册申请相关单位及所涉及的化学原料药、中药材、中药饮片和提取物、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构按要求接受现场核查，必要时协调组织部分核查相关人员和材料到指定地点接受核查。 被核查单位应当配合核查组工作，开放相关场地，及时提供核查所需的文件、记录、电子数据等，如实回答核查组的询问，保证所提供的资料真实。 第二十八条 在注册核查工作中，核查组有权对申请人和被核查单位、人员、设施设备、管理要求等进行核查，进入研制、生产及其他核查相关场地，调阅相关资料，询问相关人员。 对于注册核查发现的问题，核查组有权根据实际情况采取包括但不限于复印、拍照、摄像等方法收集相关证明性材料。 第二十九条 现场核查开始时，核查组应当主持召开首次会议，向申请人和被核查单位出示授权证明文件，通报核查人员组成、核查目的和范围，声明检查注意事项及检查纪律等，告知被核查单位的权利和义务。 被核查单位应当向核查组介绍核查品种在本单位开展的研究、生产等情况，明确核查现场负责人。 第三十条 核查组应当按照核查方案的要求，根据核查要点，实施现场核查，详细记录核查时间、地点、核查内容、发现的问题。必要时，核查组可以根据现场核查的情况，基于风险原则，调整核查实施方案。对于延长或者缩短核查时间、增加或者减少核查对象等调整情况，需报核查中心批准后执行。 第三十一条 有因检查需要由核查组抽取样品进行检验的，核查组按照药品抽样的有关要求，抽取样品并封样；抽取的样品按要求送交药品检验机构进行样品检验。 现场核查过程中认为有必要进行样品检验的，经报核查中心同意后，核查组按照药品抽样的有关要求，抽取样品并封样，抽样情况应当在核查报告中进行描述；样品按要求送交药品检验机构进行样品检验。 第三十二条 核查组发现申请人或被核查单位存在影响药品研发生产安全或者涉嫌违法等情形的，应当立即报告核查中心。 核查组发现申请人或被核查单位存在影响药品研发生产安全情形的，还应当告知申请人或被核查单位及时采取必要措施控制风险。对发现涉嫌违法的，核查组应当详细记录检查情况，对发现的问题应当进行书面记录，并根据实际情况采取收集或者复印相关文件资料、拍摄相关设施设备及物料等实物和现场情况、采集实物或电子证据，以及询问有关人员并形成询问记录等多种方式，按相关证据规则要求及时固定证据性材料。 观察员应当立即将有关情况报告省级药品监督管理部门依法采取相应措施。 第三十三条 核查中心组织研判后认为确实存在重大风险需要由国家药品监督管理局采取措施的，应当立即向国家药品监督管理局报告并提出处理建议，相关情况抄送药品审评中心。 第四节 核查报告的撰写 第三十四条 核查组应当对现场核查情况进行讨论汇总，提出现场核查综合评定意见，并依据核查结果判定原则，作出现场核查结论，撰写形成现场核查报告和现场核查问题表。 现场核查报告应当对现场核查过程与结果进行描述，具备准确性、公正性、完整性和逻辑性等基本要素，并附所需的支持性证明材料。现场核查问题表应当包括现场核查发现的问题或者缺陷。 第三十五条 现场核查结束前，核查组应当主持召开末次会议，向被核查单位和（或）申请人反馈现场核查情况，通报现场核查发现的问题。 被核查单位应当对核查组反馈的情况进行确认，有异议的，可提出不同意见、作出解释和说明。核查组应当就此予以进一步核实，并结合核实情况对现场核查报告、现场核查问题表相关内容进行必要调整。 现场核查报告应当由核查组全体成员、观察员签名。 现场核查问题表应当由核查组全体成员、观察员、被核查单位负责人签名，并加盖被核查单位公章。 被核查单位拒绝签字盖章的，核查组应当在现场核查报告中予以注明。被核查单位应当就拒绝签字盖章情况另行书面说明，由被核查单位负责人签字，并加盖被核查单位公章交核查组。 现场核查结束后，核查组应当将支持性证明材料、证据性材料以外其他材料退还被核查单位或者删除。现场核查问题表送被核查单位和申请人。 第三十六条 核查组应当按照要求在规定时限内，将现场核查报告、现场核查问题表及相关材料报送核查中心。 现场核查问题表及相关材料交观察员送相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门。 第五节 核查报告的审核 第三十七条 核查中心应当根据核查结果判定原则，对现场核查报告进行审核。 综合考虑品种的类别、发现问题的性质、严重程度，认为能够按照核查结果判定原则对核查结论进行明确判定的，直接作出核查审核结论。 认为现场核查发现的问题影响核查结论判定的，核查中心应当书面要求申请人于20日内对相关问题进行反馈，如涉及问题仅需进行解释说明的，书面要求申请人于5日内提交材料。核查中心对反馈及解释说明进行审核后，作出核查审核结论。申请人逾期未予反馈提交的，核查中心基于已有注册核查情况作出核查审核结论。 对于各类现场核查分别涉及多个核查对象和场地的，核查中心应当综合对所涉及所有核查对象和场地的现场核查情况，作出最终核查审核结论。 必要时，核查中心可组织赴现场核实。 第三十八条 对于复杂或者有争议的问题，核查中心可召开注册核查专家会审会，听取核查、审评、检验等方面的专家意见。核查中心应当综合专家意见作出核查审核结论。 第六节 核查结果的处置 第三十九条 核查中心将核查审核结论告知申请人。 第四十条 核查中心将现场核查报告和核查审核结论等材料按要求在规定时限内，送交药品审评中心。 第四十一条 根据观察员报送的现场核查问题及相关材料，省、自治区、直辖市药品监督管理部门依日常监管职责对被核查单位的现场核查发现问题整改情况进行审核确认，必要时进行跟踪检查，并将审核结果及时告知药品审评中心。 第四十二条 对药物临床试验现场核查发现影响受试者安全、权益或临床试验数据质量的管理体系方面问题的，省、自治区、直辖市药品监督管理部门还应当将整改情况审核确认结果以及处理情况报告核查中心。对整改不到位、需国家药品监督管理局采取进一步措施的，核查中心可提出处理建议报国家药品监督管理局。 第四十三条 对核查发现申请人、被核查单位及其直接责任人提供虚假的证明、数据、资料、样品以及不符合相关质量管理规范要求等违法违规行为的，由省级以上药品监督管理部门按程序依《中华人民共和国药品管理法》等有关规定处理。 第四十四条 注册核查发现的申请人和（或）被核查单位的问题，作为核查中心后续判断注册核查风险、确定核查组织模式和方法及核查地点的重要依据，也作为药品审评中心后续启动注册核查合规因素划分的依据。 第七节 时限要求 第四十五条 药品审评中心在药品注册申请受理后40日内通知核查中心和申请人进行注册核查，核查中心原则上在审评时限届满40日前完成注册核查并反馈药品审评中心。 注册核查工作时限原则上为120日。 申请人应当在收到药品审评中心核查告知之日起80日内接受注册核查；进行生产现场核查的，申请人应当在收到药品审评中心生产现场核查相关告知之日起20日内，向核查中心确认生产现场核查事项。 第四十六条 纳入优先审评审批程序的，药品审评中心在药品注册申请受理后25日内通知核查中心和申请人进行注册核查，核查中心原则上在审评时限届满25日前完成注册核查并反馈药品审评中心。 纳入优先审评审批程序的，注册核查工作时限为80日。 纳入优先审评审批程序的，申请人应当在收到药品审评中心核查告知之日起60日内接受注册核查；进行生产现场核查的，申请人应当在收到药品审评中心相关告知之日起15日内，向核查中心确认生产现场核查事项。 第四十七条 核查中心于现场核查前5日通知申请人和被核查单位；有因检查可不提前通知申请人和被核查单位。 第四十八条 核查组应当在现场核查结束之日起5日内，将现场核查报告及相关资料报送核查中心。 第四十九条 核查中心在现场核查结束之日起40日内、纳入优先审评审批程序的在现场核查结束之日起20日内，完成核查报告审核，作出审核结论，并将注册核查情况和核查结果反馈药品审评中心。 第五十条 核查过程中抽取的样品，应当在抽样之日起10日内，送达指定药品检验机构。 第五十一条 申请人现场核查后进行的必要反馈或者提交解释说明、申请人因不可抗力原因延迟现场核查、召开专家咨询会等时间，不计入时限。相关情况影响注册核查时限的，核查中心应当通知药品审评中心。 第五十二条 对于因品种特性或者注册核查工作遇到特殊情况，确需延长时限的，书面告知申请人延长时限，并通知药品审评中心，必要时通知其他相关专业技术机构。延长时限不超过原时限的二分之一。 第八节 特殊情形的处理 第五十三条 药品审评中心在规定时限内通知申请人进行注册核查后，原则上出现以下情形的，核查中心终止相关注册核查任务，说明原因及依据后告知药品审评中心。 （一）除自然灾害、政府行为等不可抗力的正当理由外，申请人未在规定时限内进行生产现场核查确认，或者不能在规定时限内接受现场核查的； （二）申请人和生产企业尚未取得相应药品生产许可证，或者品种尚未完成商业规模生产工艺验证的； （三）尚未完成注册核查的品种，药品审评中心告知终止注册程序或者不予批准的； （四）其他需要终止注册核查的。 第五十四条 申请人和（或）被核查单位存在拒绝、阻碍、限制核查，不配合提供必要证明性材料等情形，或者存在主观故意导致核查无法完成的，核查结果直接判定为不通过。 第五十五条 申请人或被核查单位认为核查人员与所从事的核查事项存在利益冲突的，可在现场核查首次会议结束前向核查中心提出回避要求及相关理由。经核查中心确认属于需要回避情形的，相关人员应当予以回避。 申请人或被核查单位对现场核查程序、核查发现的问题等有不同意见的，可在核查结束之日起5日内向核查中心提出异议。 核查中心应当对提出的异议情况进行调查或研究，并结合调查研究情况作出核查审核结论。 四、附则 第五十六条 对于境外场地进行的注册核查，核查中心结合《药品医疗器械境外核查管理规定》等相关要求组织实施。 第五十七条 本程序所指的抽样是指药品监督管理部门在注册核查过程中进行的取样、封样和通知检验。 第五十八条 本程序所述时限均以工作日计算。 第五十九条 本程序由核查中心负责解释。 第六十条 本程序自2022年1月1日起施行。

为保证药品注册核查质量，统一核查范围和判定标准，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》等法律法规及相关指导原则，特制定《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》。 一、目的 药理毒理学研究现场核查的目的主要是通过对药理毒理学研究的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，检查药理毒理学研究的合规性，核实相关申报资料的真实性、一致性。 二、范围 （一）适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的药品注册研制现场核查中的药理毒理学研究现场核查。 （二）药理毒理学研究现场核查主要是对药理毒理学研究情况，包括研究条件、方案执行情况、数据记录和结果报告等方面进行核查。基于注册需要和风险原则，可仅对部分药理毒理学试验项目的部分内容进行核查。 三、现场核查要点 （一）研究机构和人员 1.研究机构名称、研究场所地址及所开展的研究内容应与申报资料相符；在多场所研究中，所有参与研究的机构及其承担职责应完整、准确地反映在申报资料中； 2.开展药物非临床安全性评价研究的机构应通过国家药品监督管理部门药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证，且研究内容应在机构通过GLP认证的试验项目范围内； 3.研究中涉及放射性和生物危害性等物质时，应符合国家相关规定，并提供相应的证明性文件； 4.委托研究应有委托证明材料； 5.建立有与研究相适应的标准操作规程（SOP）或其他试验操作文件； 6.参与研究人员应具有研究所需专业知识和资格、工作经验和培训经历，并应完整保留主要研究人员档案；参与研究的人员应与申报资料一致。 （二）设施 1.应具备开展研究所需的设施且布局合理、运行正常； 2.涉及实验动物研究的，应具备符合研究要求的动物设施，具有相应的实验动物使用许可证明；应完整保存研究期间动物设施环境控制数据及异常情况处理等记录； 3.受试物/对照品及其配制制剂、生物样本、研究档案和标本等储存保管条件应符合试验方案及机构SOP或其他试验操作文件要求；应完整保存研究开展期间相应环境控制数据以及异常情况处理等记录。 （三）仪器设备 1.应具备研究所需的仪器设备且性能满足研究需求； 2.应完整保留研究期间所使用仪器设备的使用、清洁、保养、测试、校准、确认或验证、维修、异常情况处理、报废等记录；仪器设备使用记录的时间及内容应与研究对应一致； 3.用于研究数据采集、传输、储存、处理、归档等的计算机化系统（或者包含有计算机系统的设备和仪器）应经过验证，并保留相应的验证计划、记录和报告；系统更换硬件、软件或者系统升级、安装补丁后，应进行系统评估并保留有相关评估报告；评估结果需进行验证的，应保留相应的验证计划、记录和报告； 4.具有稽查轨迹功能的计算机化系统应开启稽查轨迹功能，所产生的电子数据应保留有完整的稽查轨迹和电子签名，保证电子数据真实、可溯源；计算机化系统操作权限设置合理。 5.计算机化系统所产生的研究数据应及时备份并妥善保存，保证数据完整、可溯源。 （四）受试物/对照品 1.受试物/对照品的接收、保存、分发、使用、留样、返还或废弃等应有完整记录且数量吻合； 2.受试物/对照品保存条件应符合试验方案或相关证明性文件（如使用说明书、质检报告等）要求；应完整保留研究期间受试物/对照品及其制剂保存条件监测及异常情况处理记录； 3.受试物/对照品的配制、配制后保存、使用、使用剩余后的处理应有完整的记录；每次领用量应与受试物领用记录一致，配制量、使用量、使用后剩余处置量应符合物料平衡； 4.应完整保留研究所需毒麻药品、造模试剂（药品）等的配制、保存、使用、返还或废弃等记录。 （五）实验系统 1.实验动物为实验系统 （1）研究所需实验动物的来源应清晰合规。实验动物供应商应具有相应的资质证明；应完整保留实验动物合格证及其他相关证明性文件； （2）实验动物种、系、数量、年龄、性别、体重范围、等级等信息应与申报资料相符； （3）实验动物应有合适的个体标识，保证动物个体在研究期间的可追溯性； （4）实验动物接收、检疫、使用、处理等应保存完整记录且数量吻合，并与申报资料相符； （5）实验动物饲料、垫料和饮用水等的名称、来源、批号（如适用）、有效期以及主要控制指标应与申报资料相符，并且与原始记录中的检测结果一致； 2.实验动物以外的其他实验系统 （1）研究所需实验系统的来源应清晰合规，应完整保存实验系统购入（转入）、质量鉴定等相关证明性文件；应完整保留适用性评估资料。 （2）实验系统的保存、取用、传代等应保存完整记录，且记录的时间、数量等信息应与申报资料相符。 （六）生物样本 应完整保存生物样本采集、标识、运输、保存、交接、处理、分析检测等相关记录，且具有可追溯性。 （七）原始记录 1.核查申报资料与试验方案、原始数据、总结报告的一致性； 2.各项原始记录应真实、及时、准确、完整、可追溯，且结果与申报资料一致；记录修改不得覆盖原有数据痕迹，并标注修改人、修改日期和修改理由； 3.数据重测应遵循数据重测SOP或相应的试验操作文件，并记录重测的原因，保留每次测定的结果以及选择结果纳入试验报告的理由； 4.根据核查任务要求，现场抽查实验各类型原始数据，核查与申报资料的一致性。现场抽查数据类型一般包括但不限于： （1）应完整保存实验系统可追溯的接收、分组、给药、检测、处置等记录，并确保与申报资料一致。如： 动物体重记录完整； 动物摄食量和饮水量记录完整； 动物观察和给药记录及生理生化指标检测记录完整； 动物麻醉、处死、解剖记录完整； 细胞等非动物实验系统的复苏、传代、培养、加样、给药记录完整等； （2）应完整保存可追溯的受试物和对照品的接收、配制、分析（如均一性、浓度、稳定性等）、使用、返还等记录，并与申报资料一致。如： 受试物与对照品的稳定性、批号、纯度含量、规格、数量、理化特征、保存条件、有效期等记录完整； 配制记录、分发与返还记录等完整； （3）应完整保存可追溯的生物样本（血液、尿液、组织等）采集（时间等）、标识、处理、转运、交接、检测及保存等记录，并与申报资料一致。如： 生物样本交接记录，运输温度记录完整； 溶媒、血液样本中受试物和对照品分析方法建立及确证的相关记录完整； 抽查药（毒）代动力学生物样本分析数据，包括申报资料中提交的纸质图谱是否与原始图谱一致，申报资料中提交的分析数据是否与原始分析数据一致； 病理检测相关记录完整（如：解剖、组织留取、病理制片和阅片记录等）； 5.试验方案、SOP或其他试验操作文件的偏离应及时记录、评估并如实反映在总结报告中。 （八）其他 1.现场核查期间，申请人及被核查研究机构应确保研究原始资料保存完整并能够及时提供、接受核查，包括试验方案的原件、原始数据、标本、相关检测报告、留样受试物和对照品、总结报告的原件以及研究有关的各种文件； 2.现场核查期间，申请人及被核查研究机构应积极配合核查工作，不得阻挠、干扰现场核查工作。 四、核查结果判定原则 （一）对研究过程中原始记录和数据进行核实、实地确认，经核查确认发现以下情形之一的，核查认定为“不通过”： 1.编造或者无合理解释地修改实验系统信息以及试验数据、试验记录、受试物和对照品信息； 2.使用虚假受试物、对照品； 3.隐瞒试验数据，无合理解释地弃用试验数据，或以其他方式违反试验方案选择性使用试验数据； 4.故意损毁、隐匿试验数据或者数据存储介质； 5.关键研究活动、数据无法溯源； 6.申报资料与原始记录不一致且影响结果评价； 7.其他严重数据可靠性问题； 8.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查; 9.法律法规规定的其他不应当通过的情形。 （二）对研究过程中原始记录和数据进行核实、实地确认，未发现问题或发现的问题不构成以上不通过情形的，核查认定为“通过”。其中，发现的问题对数据质量和可靠性可能有影响的，需审评重点关注。

为落实《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）相关要求，规范药品注册核查检验启动工作，药审中心组织制定了《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》（见附件，以下简称《启动工作程序》）,广泛征求了业界以及相关司局、核查中心、中检院等单位意见，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自2022年1月1日起实施。现就有关事项通告如下： （一）本《启动工作程序》实施之日起受理的注册申请按本程序有关要求执行。实施之日之前受理的注册申请，仍按原相关规定执行。 （二）对符合本《启动工作程序》第六条范围的注册申请，应在受理时同步递交全套申报资料光盘。采用eCTD申报的注册申请，按相关规定执行。涉及药学现场核查的，应通过申请人之窗递交符合要求的生产工艺（制造及检定规程）和质量标准。 （三）申请人应详细了解本《启动工作程序》规定的程序和时限要求，提前做好启动注册核查所需相关资料准备。对因申请人原因造成时间延误的，不计入审评工作时限。 （四）本《启动工作程序》实施过程中如有相关优化完善建议，请发邮件至OC_CDE@cde.org.cn。 特此通告。 国家药监局药审中心 2021年12月17日 药品注册核查检验启动工作程序（试行） 一、总则 第一条 为规范药品注册核查与注册检验启动工作，根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第 27 号） 药品注册核查与注册检验启动工作相关要求，制定本工作程序。 第二条 本工作程序对药品注册核查与注册检验启动的原则、程序、时限和要求进行规定。 第三条 依据《药品注册管理办法》，由国家药品监督管理局受理的药品注册申请，药品注册核查与注册检验启动工作按照本工作程序执行。 第四条 国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药品审评中心）基于风险决定是否启动药品注册核查与注册检验。 第五条 药品注册核查包括药品注册研制现场核查、药品注册生产现场核查。其中，药品注册研制现场核查包括药学研制现场核查、药理毒理学研究现场核查和药物临床试验现场核查等。 第六条 基于品种因素和研发生产主体合规因素对以下药品注册申请启动注册核查进行风险等级划分： （一）药品上市许可申请； （二）涉及药品生产过程中处方工艺或生产批量重大变更，或者新增临床试验数据等的补充申请； （三）其他需要启动注册核查的药品注册申请。 第七条 对于不同风险等级的药品注册申请，按照不同比例启动注册核查。 第八条 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称药品核查中心）和药品检验机构原则上按照已受理申报资料中的生产工艺（制造及检定规程）和质量标准开展注册核查与注册检验；如药品审评中心已核准生产工艺（制造及检定规程）和质量标准，应按照核准的生产工艺（制造及检定规程）和质量标准开展注册核查与注册检验。 二、启动药品注册核查考虑的风险因素 第九条 启动药品注册核查考虑的风险因素包括品种因素和研发生产主体合规因素。其中，品种因素包括药物创新程度、药品类型、工艺和设施等，研发生产主体合规因素包括参与药学研制、临床试验、药理毒理学研究以及生产制造的相关单位和机构既往接受核查的情况等。 第十条 品种因素和研发生产主体合规因素依据风险程度分别划分为高、中、低三个风险情形。 第十一条 品种因素高风险包括以下情形： （一）上市许可注册申请： 1. 化学药品创新药和改良型新药； 2. 中药创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂和中药注射剂； 3. 生物制品； 4. 采用创新生产工艺或常规生产工艺中引入新技术，经评估可能增加风险的品种； （二）补充申请： 1. 涉及生产工艺或生产场地重大变更的疫苗和血液制品以及细胞治疗产品等； 2. 涉及生产工艺重大变更的中药注射剂； 3. 变更生产工艺后采用创新生产工艺或常规生产工艺中引入新技术，经评估可能增加风险的品种； （三）其他应纳入品种因素高风险的情形。 第十二条 品种因素中风险包括以下情形： （一）上市许可注册申请： 1. 脂质体、微球、微乳、长效或缓控释制剂、吸入制剂等复杂剂型； 2. 特殊化学药品（包括合成多肽、小分子核酸、多糖、生物来源化学药品、发酵工艺生产的化学药品等）以及处方中含有大毒药材的中药民族药等特殊品种； 3. 采用非常规生产工艺的品种； （二）补充申请： 1. 除疫苗、血液制品以及细胞治疗产品等外，涉及生产工艺或生产场地重大变更的其他生物制品； 2. 除生产工艺重大变更外，涉及其他重大变更的中药注射剂； 3. 经评估，变更后采用非常规生产工艺的品种； （三）其他应纳入品种因素中风险的情形。 第十三条 除上述品种因素高、中风险情形外，其他情形为品种因素低风险情形。 第十四条 研发生产主体合规因素风险情形的划分主要考虑以下方面： （一）近三年在技术审评、注册核查、监督检查等过程中发现真实性问题的； （二）近三年在注册工作中发现存在《药品管理法》第一百四十一条相关情形的； （三）仅用于中国注册的生物等效性研究数据由境外临床研究机构完成的； （四）药品生产企业尚无同剂型品种上市的或近三年未接受过国内外监管机构注册核查的； （五）支持药品上市的关键临床试验数据研究机构近三年未接受过国内外药品监管机构注册核查、监督检查的； （六）申办方与临床试验项目研究机构之间（包括临床试验机构、中心实验室、生物样本分析检测机构、承担部分研究者职责的合同研究组织），或临床试验项目研究机构之间存在相关利益关系的； （七）近三年有注册核查、监督检查等未通过的； （八）近三年有注册核查、监督检查等被发现重大缺陷或重大不合规问题的； （九）近三年有样品检验不合格的； （十）近三年有接到注册核查通知后撤回药品注册申请， 且未完成注册核查的； （十一）其他应考虑的研发生产主体合规因素。 第十五条 原则上，第十四条（一）~（五）款属于合规因素高风险情形，第十四条（六）款属于合规因素中风险情形。 对于第十四条（七）~（十一）款，在考虑合规因素风险情形时将结合研发生产主体最近一次接受注册核查、监督检查的情况，以及不合规问题发生时间和整改情况等，经综合评判后，确定研发生产主体合规因素的风险情形。 三、药品注册申请启动注册核查的风险等级判定 第十六条 综合品种因素和研发生产主体合规因素的风险情形，药学研制与生产现场、药物临床试验现场启动注册核查的风险等级划分为高、中、低三个等级。 原则上以品种因素和研发生产主体合规因素风险情形较高的确定药品注册申请启动注册核查的风险等级。 第十七条 对于因合规因素高风险情形而纳入启动注册核查高风险等级的，相应研发生产主体后续经过连续两次注册核查，核查结论均为通过且未发现重大不合规问题的，其合规因素风险降级为中风险。 对于发现存在十四条（一）（二）款相关情形的研发生产主体，自查实之日起五年内，其合规因素风险保持为高风险等级不调整。 对于十四条（三）款相关情形的临床研究机构，其合规因素风险保持为高风险等级不调整。 对于发现存在十四条（四）（五）款相关情形的研发生产主体，根据研发生产主体注册核查情况相应调整其合规因素风险等级。 第十八条 对于因合规因素中风险情形而纳入启动注册核查中风险等级的，相应研发生产主体后续经过连续两次注册核查，核查结论均为通过且未发现重大不合规问题的，其合规因素风险降级为低风险。对于申报资料中发现存在十四条（六）款相关情形的除外。 第十九条 研发生产主体既往注册核查过程中发现存在重大不合规问题，且经后续注册核查发现仍存在相关问题的， 其研发生产主体合规因素风险升级为高风险 四、注册核查启动原则和工作程序 第二十条 根据药品注册申请药学研制与生产现场、药物临床试验现场启动注册核查的风险等级判定结果，分别进行风险等级标注。 第二十一条 根据药学研制与生产现场、药物临床试验现场启动注册核查的风险等级，分别按照不同比例启动相应注册核查。 第二十二条 对高风险等级的药品注册申请应当启动注册核查；对其他风险等级的药品注册申请，按比例随机启动注册核查。 启动注册核查的计划由药品审评中心药品核查中心确定，根据需要及时调整。调整过程中涉及的重大问题，及时请示或报告国家药品监督管理局。 第二十三条 对于涉及非临床药效学、药代动力学和毒理学研究的药品注册申请，根据风险情况启动药理毒理学研究现场核查。 第二十四条 对于化学药品 1 类、2.1 类制剂所用的原料药，应启动注册核查；对于仿制境内或境外已上市的药品所用的化学原料药，如为单独审评审批的原料药，可单独进行风险等级标注并按相应比例启动注册核查。如为与药品制剂关联审评审批的原料药，可基于风险启动延伸检查。 第二十五条 对于药品注册申请所涉及的辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构，可在启动注册核查时一并启动延伸检查。 第二十六条 确定启动注册核查的，药品审评中心将注册核查任务、核查所需的相关材料发送至药品核查中心，由药品核查中心按程序组织实施注册核查；如有核查关注点， 药品审评中心在发送注册核查任务时一并告知药品核查中心。 第二十七条 对于启动药品注册研制现场核查的，药品审评中心将核查任务、核查所需的相关材料发送至药品核查中心并告知申请人。 对于启动药品注册生产现场核查的，药品审评中心将核查任务、核查所需的相关材料发送至药品核查中心，并告知申请人以及相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门。 第二十八条 不需要启动药品注册生产现场核查的，药品审评中心告知相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门。 第二十九条 审评过程中发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等，需要现场核实的，应按相关程序对药品注册申请启动有因检查，提供线索材料，原则上提出检查关注点，必要时进行抽样检验。在审评任务许可的条件下，药品审评中心派员参加检查。 对研发生产主体注册核查被发现其存在真实性存疑、一致性或严重数据可靠性问题的，可对该主体涉及的其他在审的药品注册申请启动有因检查。 五、药品注册检验启动原则和工作程序 第三十条 申请人完成支持药品上市的药学相关研究， 确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，方可在注册申请受理前提出注册检验申请。 对于化学药品的上市许可申请以及需要注册检验的补充申请，药品制剂和尚未通过审评审批的原料药原则上均应进行注册检验。 对于生物制品的上市许可申请以及需要注册检验的补充申请，药品制剂和原液原则上一并进行注册检验，补充申请中未发生变更的原液不进行注册检验。 对于中药及天然药物制剂的上市许可申请以及需要注册检验的补充申请，如处方中包括尚未取得药品监督管理部门批准或备案的药味或提取物，中药及天然药物制剂和相关药味或提取物原则上一并进行注册检验，补充申请中未发生变更的药味或提取物不进行注册检验。 第三十一条 申请人可在药品注册申请受理前向中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验，相关要求按照药品注册检验工作程序和技术要求规范执行。 第三十二条 对于需要注册检验的上市许可申请，申请人在受理前未提出药品前置注册检验的，在受理时向申请人开具注册检验通知书，并告知药品检验机构。 对于上市后变更的补充申请，如需注册检验的，原则上在受理时开具注册检验通知书，特殊情形除外。 第三十三条 对于审评过程中基于风险提出质量标准单项或部分项目复核的药品注册申请，向申请人开具药品检验通知书，并告知相应药品检验机构。 第三十四条 药品注册申请受理前及受理时启动的注册 检验，中药、化药需要商业规模生产的三批样品，生物制品 原则上需要商业规模连续生产的三批样品，特殊情形的除外。对于开展动态生产现场核查的品种，应抽取动态生产样品。 对于审评过程中提出的质量标准单项或部分项目复核， 原则上需要三批样品开展复核检验。 第三十五条 在药品审评过程中，发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报启动有因检查，如认为有必要进行样品检验的，由药品核查中心组织抽样并封签，按相关要求送样。药品审评中心通知相应药品检验机构开展检验工作。 六、工作时限和其他要求 第三十六条 药品审评中心应在药品注册申请受理后四十日内通知药品核查中心启动注册核查工作，并将注册核查相关资料移交至药品核查中心。 第三十七条 申请人应在递交药品注册申请时，按相关要求递交全套药品注册申报资料光盘。采用 eCTD 申报的注册申请，按相关规定执行。申请人应在药品注册申报资料中如实、完整地提交研发生产主体既往注册核查与监管检查的相关信息。 因申请人原因延迟注册核查和检验等所占用时间不计入审评时限。 第三十八条 针对因申请人原因延迟注册核查、注册检验，以及因品种特性及审评、核查、检验等工作遇到特殊情况确需延长时限的，药品核查中心、药品检验机构和药品审评中心应及时沟通。 第三十九条 药品核查中心原则上在审评时限届满四十日前完成注册核查工作，并将注册核查情况、核查结果等相关材料反馈至药品审评中心。对于启动境外注册核查的，原则上应在注册阶段完成核查，境外核查所占用的时间不计入相关工作时限。 药品检验机构原则上在审评时限届满四十日前，将标准复核意见和注册检验报告反馈至药品审评中心。 第四十条 对于注册核查结论、注册检验结论明确的，药品审评中心予以接收。 对于注册核查结论、注册检验结论不明确的，药品审评 中心与药品核查中心或药品检验机构沟通，待注册核查结论、注册检验结论明确后予以接收。 第四十一条 已按程序启动注册核查和注册检验的药品注册申请，将结合注册核查和注册检验结果进行综合审评。 第四十二条 符合以下情形的注册申请，在受理后四十日内可暂不启动相关注册核查： （一）需要补充临床试验研究的上市许可申请； （二）申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的； （三）申请人提交的核查用资料不完整或不符合要求的； （四）需启动境外注册核查的； （五）其他暂不具备注册核查条件的。 第四十三条 对涉及境外药品注册现场核查的，按照境外检查外事管理有关规定，结合境外监管机构审评审批和检查情况等，参照本程序有关风险因素，由药品审评中心综合评估并药品核查中心提出境外核查任务。 第四十四条 药品审评中心统筹启动注册核查、注册检验和未启动注册核查、注册检验的同品种按照进入中心的顺序出中心。同时，启动注册核查、注册检验的品种，原则上应不影响未启动注册核查、注册检验品种按时限完成审评。 七、附则 第四十五条 本工作程序的研发生产主体是指参与药学研制、药理毒理学研究、临床试验以及生产制造的相关单位 和机构。 第四十六条 以下情形属于重大不合规问题： （一）被国内外药品监管机构发布警告信或告诫信的； （二）被国内外药品监管机构公布存在严重药品质量问题的； （三）质量管理体系存在对产品质量较大影响的风险； （四）质量管理体系对受试者安全或临床试验质量存在较大影响的风险； （五）存在拒绝、逃避或阻碍检查（核查）的； （六）其他重大不合规的情形。 第四十七条 符合药品加快上市注册程序的药品注册申请，其注册核查和注册检验启动原则及工作程序按相关规定执行。 第四十八条 药品审评中心与药品核查中心、中检院分别建立审评与核查检验的工作衔接机制和定期沟通交流机制，共同研究解决工作中遇到的问题。 第四十九条 本工作程序中规定的时限以工作日计算。 第五十条 本工作程序自 2022 年 1 月 1 日起施行。

国家药监局关于发布《中药注册分类及申报资料要求》的通告（2020年第68号） 为贯彻落实《药品管理法》《中医药法》，配合《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）实施，国家药品监督管理局组织制定了《中药注册分类及申报资料要求》，现予发布，并说明如下。 　　一、中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类，前三类均属于中药新药。中药注册分类不代表药物研制水平及药物疗效的高低，仅表明不同注册分类的注册申报资料要求不同。 　　二、为加强对古典医籍精华的梳理和挖掘，改革完善中药审评审批机制，促进中药新药研发和产业发展，将中药注册分类中的第三类古代经典名方中药复方制剂细分为“3.1按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（以下简称3.1类）”及“3.2其他来源于古代经典名方的中药复方制剂（以下简称3.2类）”。3.2类包括未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂。 　　三、古代经典名方中药复方制剂两类情形均应采用传统工艺制备，采用传统给药途径，功能主治以中医术语表述。对适用范围不作限定。药品批准文号采用专门格式：国药准字C+四位年号+四位顺序号。 　　四、3.1类的研制，应进行药学及非临床安全性研究；3.2类的研制，除进行药学及非临床安全性研究外，还应对中药人用经验进行系统总结，并对药物临床价值进行评估。 　　注册申请人（以下简称申请人）在完成上述研究后一次性直接提出古代经典名方中药复方制剂的上市许可申请。对于3.1类，我局不再审核发布“经典名方物质基准”统一标准。 　　国家药品监督管理局药品审评中心按照《药品注册管理办法》规定的药品上市许可审评程序组织专家进行技术审评。 　　五、关于中药注册分类，已自2020年7月1日起实施。已受理中药注册申请需调整注册分类的，申请人可提出撤回申请，按新的注册分类及申报资料要求重新申报，不再另收相关费用。 　　六、关于中药注册申报资料，在2020年12月31日前，申请人可按新要求提交申报资料；也可先按原要求提交申报资料。自2021年1月1日起，一律按新要求提交申报资料。 　　七、此前有关规定与本通告要求不一致的，以本通告为准。 　　特此通告。 国家药监局 2020年9月28日 中药注册分类及申报资料要求 01中药注册分类 中药是指在我国中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 1.中药创新药。指处方未在国家药品标准、药品注册标准及国家中医药主管部门发布的《古代经典名方目录》中收载，具有临床价值，且未在境外上市的中药新处方制剂。一般包含以下情形： 1.1中药复方制剂，系指由多味饮片、提取物等在中医药理论指导下组方而成的制剂。 1.2从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂。 1.3新药材及其制剂，即未被国家药品标准、药品注册标准以及省、自治区、直辖市药材标准收载的药材及其制剂，以及具有上述标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 2.中药改良型新药。指改变已上市中药的给药途径、剂型，且具有临床应用优势和特点，或增加功能主治等的制剂。一般包含以下情形： 2.1改变已上市中药给药途径的制剂，即不同给药途径或不同吸收部位之间相互改变的制剂。 2.2改变已上市中药剂型的制剂，即在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 2.3中药增加功能主治。 2.4已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的。 3.古代经典名方中药复方制剂。古代经典名方是指符合《中华人民共和国中医药法》规定的，至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂。古代经典名方中药复方制剂是指来源于古代经典名方的中药复方制剂。包含以下情形： 3.1按古代经典名方目录管理的中药复方制剂。 3.2其他来源于古代经典名方的中药复方制剂。包括未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂。 4.同名同方药。指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。 天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。天然药物参照中药注册分类。 其他情形，主要指境外已上市境内未上市的中药、天然药物制剂。 02中药注册申报资料要求 中药注册申报资料要求 本申报资料项目及要求适用于中药创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂以及同名同方药。申请人需要基于不同注册分类、不同申报阶段以及中药注册受理审查指南的要求提供相应资料。申报资料应按照项目编号提供，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。如果申请人要求减免资料，应当充分说明理由。申报资料的撰写还应参考相关法规、技术要求及技术指导原则的相关规定。境外生产药品提供的境外药品管理机构证明文件及全部技术资料应当是中文翻译文本并附原文。 天然药物制剂申报资料项目按照本文件要求，技术要求按照天然药物研究技术要求。天然药物的用途以适应症表述。 境外已上市境内未上市的中药、天然药物制剂参照中药创新药提供相关研究资料。 （一）行政文件和药品信息 1.0说明函（详见附：说明函） 主要对于本次申请关键信息的概括与说明。 1.1目录 按照不同章节分别提交申报资料目录。 1.2申请表 主要包括产品名称、剂型、规格、注册类别、申请事项等产品基本信息。 1.3产品信息相关材料 1.3.1说明书 1.3.1.1研究药物说明书及修订说明（适用于临床试验申请） 1.3.1.2上市药品说明书及修订说明（适用于上市许可申请） 应按照有关规定起草药品说明书样稿，撰写说明书各项内容的起草说明，并提供有关安全性和有效性等方面的最新文献。 境外已上市药品尚需提供境外上市国家或地区药品管理机构核准的原文说明书，并附中文译文。 1.3.2包装标签 1.3.2.1研究药物包装标签（适用于临床试验申请） 1.3.2.2上市药品包装标签（适用于上市许可申请） 境外已上市药品尚需提供境外上市国家或地区使用的包装标签实样。 1.3.3产品质量标准和生产工艺 产品质量标准参照《中国药典》格式和内容撰写。 生产工艺资料（适用于上市许可申请）参照相关格式和内容撰写要求撰写。 1.3.4古代经典名方关键信息 古代经典名方中药复方制剂应提供古代经典名方的处方、药材基原、药用部位、炮制方法、剂量、用法用量、功能主治等关键信息。按古代经典名方目录管理的中药复方制剂应与国家发布的相关信息一致。 1.3.5药品通用名称核准申请材料 未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请上市许可时应提交药品通用名称核准申请材料。 1.3.6检查相关信息（适用于上市许可申请） 包括药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、现场主文件清单、药品注册临床试验研究信息表、临床试验信息表以及检验报告。 1.3.7产品相关证明性文件 1.3.7.1药材/饮片、提取物等处方药味，药用辅料及药包材证明文件 药材/饮片、提取物等处方药味来源证明文件。 药用辅料及药包材合法来源证明文件，包括供货协议、发票等（适用于制剂未选用已登记原辅包情形）。 药用辅料及药包材的授权使用书（适用于制剂选用已登记原辅包情形）。 1.3.7.2专利信息及证明文件 申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明，并提供相关证明性资料和文件。 1.3.7.3特殊药品研制立项批准文件 麻醉药品和精神药品需提供研制立项批复文件复印件。 1.3.7.4对照药来源证明文件 1.3.7.5药物临床试验相关证明文件（适用于上市许可申请） 《药物临床试验批件》/临床试验通知书、临床试验用药质量标准及临床试验登记号（内部核查）。 1.3.7.6研究机构资质证明文件 非临床研究安全性评价机构应提供药品监督管理部门出具的符合《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）的批准证明或检查报告等证明性文件。临床研究机构应提供备案证明。 1.3.7.7允许药品上市销售证明文件（适用于境外已上市的药品） 境外药品管理机构出具的允许药品上市销售证明文件、公证认证文书及中文译文。出口国或地区物种主管当局同意出口的证明。 1.3.8其他产品信息相关材料 1.4申请状态（如适用） 1.4.1既往批准情况 提供该品种相关的历次申请情况说明及批准/未批准证明文件（内部核查）。 1.4.2申请调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验 1.4.3暂停后申请恢复临床试验 1.4.4终止后重新申请临床试验 1.4.5申请撤回尚未批准的药物临床试验申请、上市注册许可申请 1.4.6申请上市注册审评期间变更仅包括申请人更名、变更注册地址名称等不涉及技术审评内容的变更 1.4.7申请注销药品注册证书 1.5加快上市注册程序申请（如适用） 1.5.1加快上市注册程序申请 包括突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批程序 1.5.2加快上市注册程序终止申请 1.5.3其他加快注册程序申请 1.6沟通交流会议（如适用） 1.6.1会议申请 1.6.2会议背景资料 1.6.3会议相关信函、会议纪要以及答复 1.7临床试验过程管理信息（如适用） 1.7.1临床试验期间增加功能主治 1.7.2临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者新发现等可能增加受试者安全性风险的 1.7.3要求申办者调整临床试验方案、暂停或终止药物临床试验 1.8药物警戒与风险管理（如适用） 1.8.1研发期间安全性更新报告及附件 1.8.1.1研发期间安全性更新报告 1.8.1.2严重不良反应累计汇总表 1.8.1.3报告周期内境内死亡受试者列表 1.8.1.4报告周期内境内因任何不良事件而退出临床试验的受试者列表 1.8.1.5报告周期内发生的药物临床试验方案变更或者临床方面的新发现、非临床或者药学的变化或者新发现总结表 1.8.1.6下一报告周期内总体研究计划概要 1.8.2其他潜在的严重安全性风险信息 1.8.3风险管理计划 包括药物警戒活动计划和风险最小化措施等。 1.9上市后研究（如适用） 包括Ⅳ期和有特定研究目的的研究等。 1.10申请人/生产企业证明性文件 1.10.1境内生产药品申请人/生产企业资质证明文件 申请人/生产企业机构合法登记证明文件（营业执照等）。申请上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的《药品生产许可证》及变更记录页（内部核查）。 申请临床试验的，应提供临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。 1.10.2境外生产药品申请人/生产企业资质证明文件 生产厂和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文。 申请临床试验的，应提供临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。 1.10.3注册代理机构证明文件 境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译文，以及注册代理机构的营业执照复印件。 1.11小微企业证明文件（如适用） 说明：1.标注“如适用”的文件是申请人按照所申报药品特点、所申报的申请事项并结合药品全生命周期管理要求选择适用的文件提交。2.标注“内部核查”的文件是指监管部门需要审核的文件，不强制申请人提交。3.境外生产的药品所提交的境外药品监督管理机构或地区出具的证明文件（包括允许药品上市销售证明文件、GMP证明文件以及允许药品变更证明文件等）符合世界卫生组织推荐的统一格式原件的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。 附:说明函 关于XX公司申报的XX产品的XX申请 1.简要说明 包括但不限于：产品名称（拟定）、功能主治、用法用量、剂型、规格。 2.背景信息 简要说明该产品注册分类及依据、申请事项及相关支持性研究。 加快上市注册程序申请（包括突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批程序等）及其依据（如适用）。 附加申请事项，如减免临床、非处方药或儿童用药等（如适用）。 3.其他重要需特别说明的相关信息 （二）概要 2.1品种概况 简述药品名称和注册分类，申请阶段。 简述处方、辅料、制成总量、规格、申请的功能主治、拟定用法用量（包括剂量和持续用药时间信息），人日用量（需明确制剂量、饮片量）。 简述立题依据、处方来源、人用经验等。改良型新药应提供原制剂的相关信息（如上市许可持有人、药品批准文号、执行标准等），简述与原制剂在处方、工艺以及质量标准等方面的异同。同名同方药应提供同名同方的已上市中药的相关信息（如上市许可持有人、药品批准文号、执行标准等）以及选择依据，简述与同名同方的已上市中药在处方、工艺以及质量控制等方面的对比情况，并说明是否一致。 申请临床试验时，应简要介绍申请临床试验前沟通交流情况。 申请上市许可时，应简要介绍与国家药品监督管理局药品审评中心的沟通交流情况；说明临床试验批件/临床试验通知书情况，并简述临床试验批件/临床试验通知书中要求完成的研究内容及相关工作完成情况；临床试验期间发生改变的，应说明改变的情况，是否按照有关法规要求进行了申报及批准情况。 申请古代经典名方中药复方制剂，应简述古代经典名方的处方、药材基原、药用部位、炮制方法、剂量、用法用量、功能主治等关键信息。按古代经典名方目录管理的中药复方制剂，应说明与国家发布信息的一致性。 2.2药学研究资料总结报告 药学研究资料总结报告是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价，各项内容和数据应与相应的药学研究资料保持一致，并基于不同申报阶段撰写相应的药学研究资料总结报告。 2.2.1药学主要研究结果总结 （1）临床试验期间补充完善的药学研究（适用于上市许可申请） 简述临床试验期间补充完善的药学研究情况及结果。 （2）处方药味及药材资源评估 说明处方药味质量标准出处。简述处方药味新建立的质量控制方法及限度。未被国家药品标准、药品注册标准以及省、自治区、直辖市药材标准收载的处方药味，应说明是否按照相关技术要求进行了研究或申报，简述结果。 简述药材资源评估情况。 （3）饮片炮制 简述饮片炮制方法。申请上市许可时，应明确药物研发各阶段饮片炮制方法的一致性。若有改变，应说明相关情况。 （4）生产工艺 简述处方和制法。若为改良型新药或同名同方药，还需简述工艺的变化情况。 简述剂型选择及规格确定的依据。 简述制备工艺路线、工艺参数及确定依据。说明是否建立了中间体的相关质量控制方法，简述检测结果。 申请临床试验时，应简述中试研究结果和质量检测结果，评价工艺的合理性，分析工艺的可行性。申请上市许可时，应简述放大生产样品及商业化生产的批次、规模、质量检测结果等，说明工艺是否稳定、可行。 说明辅料执行标准情况。申请上市许可时，还应说明辅料与药品关联审评审批情况。 （5）质量标准 简述质量标准的主要内容及其制定依据、对照品来源、样品的自检结果。 申请上市许可时，简述质量标准变化情况。 （6）稳定性研究 简述稳定性考察条件及结果，评价样品的稳定性，拟定有效期及贮藏条件。 明确直接接触药品的包装材料和容器及其执行标准情况。申请上市许可时，还应说明包材与药品关联审评审批情况。 2.2.2药学研究结果分析与评价 对处方药味研究、药材资源评估、剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结，综合分析、评价产品质量控制情况。申请临床试验时，应结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性，评价工艺合理性、质量可控性，初步判断稳定性。申请上市许可时，应结合临床试验结果等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性，评价工艺可行性、质量可控性和药品稳定性。 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂应说明药材、饮片、按照国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载制备的样品、中间体、制剂之间质量的相关性。 2.2.3参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 2.3药理毒理研究资料总结报告 药理毒理研究资料总结报告应是对药理学、药代动力学、毒理学研究的综合性和关键性评价。应对药理毒理试验策略进行讨论并说明理由。应说明所提交试验的GLP依从性。 对于申请临床试验的药物，需综合现有药理毒理研究资料，分析说明是否支持所申请进行的临床试验。在临床试验过程中，若为支持相应临床试验阶段或开发进程进行了药理毒理研究，需及时更新药理毒理研究资料，提供相关研究试验报告。临床试验期间若进行了变更（如工艺变更），需根据变更情况确定所需要进行的药理毒理研究，并提供相关试验报告。对于申请上市许可的药物，需说明临床试验期间进行的药理毒理研究，并综合分析现有药理毒理研究资料是否支持本品上市申请。 撰写按照以下顺序：药理毒理试验策略概述、药理学研究总结、药代动力学研究总结、毒理学研究总结、综合评估和结论、参考文献。 对于申请上市许可的药物，说明书样稿中【药理毒理】项应根据所进行的药理毒理研究资料进行撰写，并提供撰写说明及支持依据。 2.3.1药理毒理试验策略概述 结合申请类别、处方来源或人用经验资料、所申请的功能主治等，介绍药理毒理试验的研究思路及策略。 2.3.2药理学研究总结 简要概括药理学研究内容。按以下顺序进行撰写：概要、主要药效学、次要药效学、安全药理学、药效学药物相互作用、讨论和结论，并附列表总结。 应对主要药效学试验进行总结和评价。如果进行了次要药效学研究，应按照器官系统/试验类型进行总结并评价。应对安全药理学试验进行总结和评价。如果进行了药效学药物相互作用研究，则在此部分进行简要总结。 2.3.3药代动力学研究总结 简要概括药代动力学研究内容，按以下顺序进行撰写：概要、分析方法、吸收、分布、代谢、排泄、药代动力学药物相互作用、其他药代动力学试验、讨论和结论，并附列表总结。 2.3.4毒理学研究总结 简要概括毒理学试验结果，并说明试验的GLP依从性，说明毒理学试验受试物情况。 按以下顺序进行撰写：概要、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验、生殖毒性试验、制剂安全性试验（刺激性、溶血性、过敏性试验等）、其他毒性试验、讨论和结论，并附列表总结。 2.3.5综合分析与评价 对药理学、药代动力学、毒理学研究进行综合分析与评价。 分析主要药效学试验的量效关系（如起效剂量、有效剂量范围等）及时效关系（如起效时间、药效持续时间或最佳作用时间等），并对药理作用特点及其与拟定功能主治的相关性和支持程度进行综合评价。 安全药理学试验属于非临床安全性评价的一部分，可结合毒理学部分的毒理学试验结果进行综合评价。 综合各项药代动力学试验，分析其吸收、分布、代谢、排泄、药物相互作用特征。包括受试物和/或其活性代谢物的药代动力学特征，如吸收程度和速率、动力学参数、分布的主要组织、与血浆蛋白的结合程度、代谢产物和可能的代谢途径、排泄途径和程度等。需关注药代研究结果是否支持毒理学试验动物种属的选择。分析各项毒理学试验结果，综合分析及评价各项试验结果之间的相关性，种属和性别之间的差异性等。 分析药理学、药代动力学与毒理学结果之间的相关性。 结合药学、临床资料进行综合分析与评价。 2.3.6参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 2.4临床研究资料总结报告 2.4.1中医药理论或研究背景 根据注册分类提供相应的简要中医药理论或研究背景。如为古代经典名方中药复方制剂的，还应简要说明处方来源、功能主治、用法用量等关键信息及其依据等。 2.4.2人用经验 如有人用经验的，需提供简要人用经验概述，并分析说明人用经验对于拟定功能主治或后续所需开展临床试验的支持情况。 2.4.3临床试验资料综述 可参照《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》的相关要求撰写。 2.4.4临床价值评估 基于风险获益评估，结合注册分类，对临床价值进行简要评估。 2.4.5参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 2.5综合分析与评价 根据研究结果，结合立题依据，对安全性、有效性、质量可控性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。 申请临床试验时，应根据研究结果评估申报品种对拟选适应病症的有效性和临床应用的安全性，综合分析研究结果之间的相互关联，权衡临床试验的风险/获益情况，为是否或如何进行临床试验提供支持和依据。 申请上市许可时，应在完整地了解药品研究结果的基础上，对所选适用人群的获益情况及临床应用后可能存在的问题或风险作出综合评估。 （三）药学研究资料 申请人应基于不同申报阶段的要求提供相应药学研究资料。相应技术要求见相关中药药学研究技术指导原则。 3.1处方药味及药材资源评估 3.1.1处方药味 中药处方药味包括饮片、提取物等。 3.1.1.1处方药味的相关信息 提供处方中各药味的来源（包括生产商/供货商等）、执行标准以及相关证明性信息。 饮片：应提供药材的基原（包括科名、中文名、拉丁学名）、药用部位（矿物药注明类、族、矿石名或岩石名、主要成份）、药材产地、采收期、饮片炮制方法、药材是否种植养殖（人工生产）或来源于野生资源等信息。对于药材基原易混淆品种，需提供药材基原鉴定报告。多基原的药材除必须符合质量标准的要求外，必须固定基原，并提供基原选用的依据。药材应固定产地。涉及濒危物种的药材应符合国家的有关规定，应保证可持续利用，并特别注意来源的合法性。 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂所用饮片的药材基原、药用部位、炮制方法等应与国家发布的古代经典名方关键信息一致。应提供产地选择的依据，尽可能选择道地药材和/或主产区的药材。 提取物：外购提取物应提供其相关批准（备案）情况、制备方法及生产商/供应商等信息。自制提取物应提供所用饮片的相关信息，提供详细制备工艺及其工艺研究资料（具体要求同“3.3制备工艺”部分）。 3.1.1.2处方药味的质量研究 提供处方药味的检验报告。 自拟质量标准或在原质量标准基础上进行完善的，应提供相关研究资料（相关要求参照“3.4制剂质量与质量标准研究”），提供质量标准草案及起草说明、药品标准物质及有关资料等。 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂还应提供多批药材/饮片的质量研究资料。 3.1.1.3药材生态环境、形态描述、生长特征、种植养殖（人工生产）技术等 申报新药材的需提供。 3.1.1.4植物、动物、矿物标本，植物标本应当包括全部器官，如花、果实、种子等 申报新药材的需提供。 3.1.2药材资源评估 药材资源评估内容及其评估结论的有关要求见相关技术指导原则。 3.1.3参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 3.2饮片炮制 3.2.1饮片炮制方法 明确饮片炮制方法，提供饮片炮制加工依据及详细工艺参数。按古代经典名方目录管理的中药复方制剂所用饮片的炮制方法应与国家发布的古代经典名方关键信息一致。 申请上市许可时，应说明药物研发各阶段饮片炮制方法的一致性，必要时提供相关研究资料。 3.2.2参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 3.3制备工艺 3.3.1处方 提供1000个制剂单位的处方组成。 3.3.2制法 3.3.2.1制备工艺流程图 按照制备工艺步骤提供完整、直观、简洁的工艺流程图，应涵盖所有的工艺步骤，标明主要工艺参数和所用提取溶剂等。 3.3.2.2详细描述制备方法 对工艺过程进行规范描述（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。 3.3.3剂型及原辅料情况 （1）说明具体的剂型和规格。以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各药味（如饮片、提取物）及辅料在处方中的作用，执行的标准。对于制剂工艺中使用到但最终去除的溶剂也应列出。 （2）说明产品所使用的包装材料及容器。 3.3.4制备工艺研究资料 3.3.4.1制备工艺路线筛选 提供制备工艺路线筛选研究资料，说明制备工艺路线选择的合理性。处方来源于医院制剂、临床验方或具有人用经验的，应详细说明在临床应用时的具体使用情况（如工艺、剂型、用量、规格等）。 改良型新药还应说明与原制剂生产工艺的异同及参数的变化情况。 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂应提供按照国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载进行研究的工艺资料。 同名同方药还应说明与同名同方的已上市中药生产工艺的对比情况，并说明是否一致。 3.3.4.2剂型选择 提供剂型选择依据。 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂应提供剂型（汤剂可制成颗粒剂）与古籍记载一致性的说明资料。 3.3.4.3处方药味前处理工艺 提供处方药味的前处理工艺及具体工艺参数。申请上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 3.3.4.4提取、纯化工艺研究 描述提取纯化工艺流程、主要工艺参数及范围等。 提供提取纯化工艺方法、主要工艺参数的确定依据。生产工艺参数范围的确定应有相关研究数据支持。申请上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 3.3.4.5浓缩工艺 描述浓缩工艺方法、主要工艺参数及范围、生产设备等。 提供浓缩工艺方法、主要工艺参数的确定依据。生产工艺参数范围的确定应有相关研究数据支持。申请上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 3.3.4.6干燥工艺 描述干燥工艺方法、主要工艺参数及范围、生产设备等。 提供干燥工艺方法以及主要工艺参数的确定依据。生产工艺参数范围的确定应有相关研究数据支持。申请上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 3.3.4.7制剂成型工艺 描述制剂成型工艺流程、主要工艺参数及范围等。 提供中间体、辅料研究以及制剂处方筛选研究资料，明确所用辅料的种类、级别、用量等。 提供成型工艺方法、主要工艺参数的确定依据。生产工艺参数范围的确定应有相关研究数据支持。对与制剂性能相关的理化性质进行分析。申请上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 3.3.5中试和生产工艺验证 3.3.5.1样品生产企业信息 申请临床试验时，根据实际情况填写。如不适用，可不填。 申请上市许可时，需提供样品生产企业的名称、生产场所的地址等。提供样品生产企业合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件。 3.3.5.2批处方 以表格的方式列出（申请临床试验时，以中试放大规模；申请上市许可时，以商业规模）产品的批处方组成，列明各药味（如饮片、提取物）及辅料执行的标准，对于制剂工艺中使用到但最终去除的溶剂也应列出。 3.3.5.3工艺描述 按单元操作过程描述（申请临床试验时，以中试批次；申请上市许可时，以商业规模生产工艺验证批次）样品的工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。 3.3.5.4辅料、生产过程中所用材料 提供所用辅料、生产过程中所用材料的级别、生产商/供应商、执行的标准以及相关证明文件等。如对辅料建立了内控标准，应提供。提供辅料、生产过程中所用材料的检验报告。 如所用辅料需要精制的，提供精制工艺研究资料、内控标准及其起草说明。 申请上市许可时，应说明辅料与药品关联审评审批情况。 3.3.5.5主要生产设备 提供中试（适用临床试验申请）或工艺验证（适用上市许可申请）过程中所用主要生产设备的信息。申请上市许可时，需关注生产设备的选择应符合生产工艺的要求。 3.3.5.6关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。申请上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，必要时提供方法学验证资料。明确中间体（如浸膏等）的得率范围。 3.3.5.7生产数据和工艺验证资料 提供研发过程中代表性批次（申请临床试验时，包括但不限于中试放大批等；申请上市许可时，应包括但不限于中试放大批、临床试验批、商业规模生产工艺验证批等）的样品情况汇总资料，包括：批号、生产时间及地点、生产数据、批规模、用途（如用于稳定性试验等）、质量检测结果（例如含量及其他主要质量指标）。申请上市许可时，提供商业规模生产工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。 生产工艺研究应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑大生产设备的可行性、适应性。生产工艺进行优化的，应重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂应提供按照国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载制备的样品、中试样品和商业规模样品的相关性研究资料。 临床试验期间，如药品规格、制备工艺等发生改变的，应根据实际变化情况，参照相关技术指导原则开展研究工作，属重大变更以及引起药用物质或制剂吸收、利用明显改变的，应提出补充申请。申请上市许可时，应详细描述改变情况（包括设备、工艺参数等的变化）、改变原因、改变时间以及相关改变是否获得国家药品监督管理部门的批准等内容，并提供相关研究资料。 3.3.6试验用样品制备情况 3.3.6.1毒理试验用样品 应提供毒理试验用样品制备信息。一般应包括： （1）毒理试验用样品的生产数据汇总，包括批号、投料量、样品得量、用途等。毒理学试验样品应采用中试及中试以上规模的样品。 （2）制备毒理试验用样品所用处方药味的来源、批号以及自检报告等。 （3）制备毒理试验用样品用主要生产设备的信息。 （4）毒理试验用样品的质量标准、自检报告及相关图谱等。 3.3.6.2临床试验用药品（适用于上市许可申请） 申请上市许可时，应提供用于临床试验的试验药物和安慰剂（如适用）的制备信息。 （1）用于临床试验的试验药物 提供用于临床试验的试验药物的批生产记录复印件。批生产记录中需明确生产厂房/车间和生产线。 提供用于临床试验的试验药物所用处方药味的基原、产地信息及自检报告。 提供生产过程中使用的主要设备等情况。 提供用于临床试验的试验药物的自检报告及相关图谱。 （2）安慰剂 提供临床试验用安慰剂的批生产记录复印件。 提供临床试验用安慰剂的配方，以及配方组成成份的来源、执行标准等信息。 提供安慰剂与试验样品的性味对比研究资料，说明安慰剂与试验样品在外观、大小、色泽、重量、味道和气味等方面的一致性情况。 3.3.7“生产工艺”资料（适用于上市许可申请） 申请上市许可的药物，应参照中药相关生产工艺格式和内容撰写要求提供“生产工艺”资料。 3.3.8参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 3.4制剂质量与质量标准研究 3.4.1化学成份研究 提供化学成份研究的文献资料或试验资料。 3.4.2质量研究 提供质量研究工作的试验资料及文献资料。 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂应提供药材、饮片按照国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载制备的样品、中间体、制剂的质量相关性研究资料。 同名同方药应提供与同名同方的已上市中药的质量对比研究结果。 3.4.3质量标准 提供药品质量标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。对于药品研制过程中使用的对照品，应说明其来源并提供说明书和批号。对于非法定来源的对照品，申请临床试验时，应说明是否按照相关技术要求进行研究，提供相关研究资料；申请上市许可时，应说明非法定来源的对照品是否经法定部门进行标定，提供相关证明性文件。 境外生产药品提供的质量标准的中文本须按照中国国家药品标准或药品注册标准的格式整理报送。 3.4.4样品检验报告 申请临床试验时，提供至少1批样品的自检报告。 申请上市许可时，提供连续3批样品的自检及复核检验报告。 3.4.5参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 3.5稳定性 3.5.1稳定性总结 总结稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并拟定贮存条件和有效期。 3.5.2稳定性研究数据 提供稳定性研究数据及图谱。 3.5.3直接接触药品的包装材料和容器的选择 阐述选择依据。提供包装材料和容器执行标准、检验报告、生产商/供货商及相关证明文件等。提供针对所选用包装材料和容器进行的相容性等研究资料（如适用）。 申请上市许可时，应说明包装材料和容器与药品关联审评审批情况。 3.5.4上市后的稳定性研究方案及承诺（适用于上市许可申请） 申请药品上市许可时，应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期稳定性考察，如有异常情况应及时通知药品监督管理部门。 提供后续稳定性研究方案。 3.5.5参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 （四）药理毒理研究资料 申请人应基于不同申报阶段的要求提供相应药理毒理研究资料。相应要求详见相关技术指导原则。 非临床安全性评价研究应当在经过GLP认证的机构开展。 天然药物的药理毒理研究参考相应研究技术要求进行。 4.1药理学研究资料 药理学研究是通过动物或体外、离体试验来获得非临床有效性信息，包括药效学作用及其特点、药物作用机制等。药理学申报资料应列出试验设计思路、试验实施过程、试验结果及评价。 中药创新药，应提供主要药效学试验资料，为进入临床试验提供试验证据。药物进入临床试验的有效性证据包括中医药理论、临床人用经验和药效学研究。根据处方来源及制备工艺等不同，以上证据所占有权重不同，进行试验时应予综合考虑。 药效学试验设计时应考虑中医药特点，根据受试物拟定的功能主治，选择合适的试验项目。 提取物及其制剂，提取物纯化的程度应经筛选研究确定，筛选试验应与拟定的功能主治具有相关性，筛选过程中所进行的药理毒理研究应体现在药理毒理申报资料中。如有同类成份的提取物及其制剂上市，则应当与其进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。 中药复方制剂，根据处方来源和组成、临床人用经验及制备工艺情况等可适当减免药效学试验。 具有人用经验的中药复方制剂，可根据人用经验对药物有效性的支持程度，适当减免药效学试验；若人用经验对有效性具有一定支撑作用，处方组成、工艺路线、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致的，则可不提供药效学试验资料。 依据现代药理研究组方的中药复方制剂，需采用试验研究的方式来说明组方的合理性，并通过药效学试验来提供非临床有效性信息。 中药改良型新药，应根据其改良目的、变更的具体内容来确定药效学资料的要求。若改良目的在于或包含提高有效性，应提供相应的对比性药效学研究资料，以说明改良的优势。中药增加功能主治，应提供支持新功能主治的药效学试验资料，可根据人用经验对药物有效性的支持程度，适当减免药效学试验。 安全药理学试验属于非临床安全性评价的一部分，其要求见“4.3毒理学研究资料”。 药理学研究报告应按照以下顺序提交： 4.1.1主要药效学 4.1.2次要药效学 4.1.3安全药理学 4.1.4药效学药物相互作用 4.2药代动力学研究资料 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特征。 对于提取的单一成份制剂，参考化学药物非临床药代动力学研究要求。 其他制剂，视情况（如安全性风险程度）进行药代动力学研究或药代动力学探索性研究。 缓、控释制剂，临床前应进行非临床药代动力学研究，以说明其缓、控释特征；若为改剂型品种，还应与原剂型进行药代动力学比较研究；若为同名同方药的缓、控释制剂，应进行非临床药代动力学比较研究。 在进行中药非临床药代动力学研究时，应充分考虑其成份的复杂性，结合其特点选择适宜的方法开展体内过程或活性代谢产物的研究，为后续研发提供参考。 若拟进行的临床试验中涉及到与其他药物（特别是化学药）联合应用，应考虑通过体外、体内试验来考察可能的药物相互作用。 药代动力学研究报告应按照以下顺序提交： 4.2.1分析方法及验证报告 4.2.2吸收 4.2.3分布（血浆蛋白结合率、组织分布等） 4.2.4代谢（体外代谢、体内代谢、可能的代谢途径、药物代谢酶的诱导或抑制等） 4.2.5排泄 4.2.6药代动力学药物相互作用（非临床） 4.2.7其他药代试验 4.3毒理学研究资料 毒理学研究包括：单次给药毒性试验，重复给药毒性试验，遗传毒性试验，生殖毒性试验，致癌性试验，依赖性试验，刺激性、过敏性、溶血性等与局部、全身给药相关的制剂安全性试验，其他毒性试验等。 中药创新药，应尽可能获取更多的安全性信息，以便于对其安全性风险进行评价。根据其品种特点，对其安全性的认知不同，毒理学试验要求会有所差异。 新药材及其制剂，应进行全面的毒理学研究，包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验等，根据给药途径、制剂情况可能需要进行相应的制剂安全性试验，其余试验根据品种具体情况确定。 提取物及其制剂，根据其临床应用情况，以及可获取的安全性信息情况，确定其毒理学试验要求。如提取物立题来自于试验研究，缺乏对其安全性的认知，应进行全面的毒理学试验。如提取物立题来自于传统应用，生产工艺与传统应用基本一致，一般应进行安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验，以及必要时其他可能需要进行的试验。 中药复方制剂，根据其处方来源及组成、人用安全性经验、安全性风险程度的不同，提供相应的毒理学试验资料，若减免部分试验项目，应提供充分的理由。 对于采用传统工艺，具有人用经验的，一般应提供单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料。 对于采用非传统工艺，但具有可参考的临床应用资料的，一般应提供安全药理学、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料。 对于采用非传统工艺，且无人用经验的，一般应进行全面的毒理学试验。 临床试验中发现非预期不良反应时，或毒理学试验中发现非预期毒性时，应考虑进行追加试验。 中药改良型新药，根据变更情况提供相应的毒理学试验资料。若改良目的在于或包含提高安全性的，应进行毒理学对比研究，设置原剂型/原给药途径/原工艺进行对比，以说明改良的优势。 中药增加功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应说明原毒理学试验资料是否可以支持延长周期或增加剂量，否则应提供支持用药周期延长或剂量增加的毒理学研究资料。 一般情况下，安全药理学、单次给药毒性、支持相应临床试验周期的重复给药毒性、遗传毒性试验资料、过敏性、刺激性、溶血性试验资料或文献资料应在申请临床试验时提供。后续需根据临床试验进程提供支持不同临床试验给药期限或支持上市的重复给药毒性试验。生殖毒性试验根据风险程度在不同的临床试验开发阶段提供。致癌性试验资料一般可在申请上市时提供。 药物研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的毒理学研究。 毒理学研究资料应列出试验设计思路、试验实施过程、试验结果及评价。 毒理学研究报告应按照以下顺序提交： 4.3.1单次给药毒性试验 4.3.2重复给药毒性试验 4.3.3遗传毒性试验 4.3.4致癌性试验 4.3.5生殖毒性试验 4.3.6制剂安全性试验（刺激性、溶血性、过敏性试验等） 4.3.7其他毒性试验 （五）临床研究资料 5.1中药创新药 5.1.1处方组成符合中医药理论、具有人用经验的创新药 5.1.1.1中医药理论 5.1.1.1.1处方组成，功能、主治病证 5.1.1.1.2中医药理论对主治病证的基本认识 5.1.1.1.3拟定处方的中医药理论 5.1.1.1.4处方合理性评价 5.1.1.1.5处方安全性分析 5.1.1.1.6和已有国家标准或药品注册标准的同类品种的比较 5.1.1.2人用经验 5.1.1.2.1证明性文件 5.1.1.2.2既往临床应用情况概述 5.1.1.2.3文献综述 5.1.1.2.4既往临床应用总结报告 5.1.1.2.5拟定主治概要、现有治疗手段、未解决的临床需求 5.1.1.2.6人用经验对拟定功能主治的支持情况评价 中医药理论和人用经验部分的具体撰写要求，可参考相关技术要求、技术指导原则。 5.1.1.3临床试验 需开展临床试验的，应提交以下资料： 5.1.1.3.1临床试验计划与方案及其附件 5.1.1.3.1.1临床试验计划和方案 5.1.1.3.1.2知情同意书样稿 5.1.1.3.1.3研究者手册 5.1.1.3.1.4统计分析计划 5.1.1.3.2临床试验报告及其附件（完成临床试验后提交） 5.1.1.3.2.1临床试验报告 5.1.1.3.2.2病例报告表样稿、患者日志等 5.1.1.3.2.3 与临床试验主要有效性、安全性数据相关的关键标准操作规程 5.1.1.3.2.4临床试验方案变更情况说明 5.1.1.3.2.5伦理委员会批准件 5.1.1.3.2.6统计分析计划 5.1.1.3.2.7临床试验数据库电子文件 申请人在完成临床试验提出药品上市许可申请时，应以光盘形式提交临床试验数据库。数据库格式以及相关文件等具体要求见临床试验数据递交相关技术指导原则。 5.1.1.3.3参考文献 提供有关的参考文献全文，外文文献还应同时提供摘要和引用部分的中文译文。 5.1.1.4临床价值评估 基于风险获益评估，结合中医药理论、人用经验和临床试验，评估本品的临床价值及申报资料对于拟定功能主治的支持情况。 说明：申请人可基于中医药理论和人用经验，在提交临床试验申请前，就临床试验要求与药审中心进行沟通交流。 5.1.2其他来源的创新药 5.1.2.1研究背景 5.1.2.1.1拟定功能主治及临床定位 应根据研发情况和处方所依据的理论，说明拟定功能主治及临床定位的确定依据，包括但不限于文献分析、药理研究等。 5.1.2.1.2疾病概要、现有治疗手段、未解决的临床需求 说明拟定适应病证的基本情况、国内外现有治疗手段研究和相关药物上市情况，现有治疗存在的主要问题和未被满足的临床需求，以及说明本品预期的安全性、有效性特点和拟解决的问题。 5.1.2.2临床试验 应按照“5.1.1.3临床试验”项下的相关要求提交资料。 5.1.2.3临床价值评估 基于风险获益评估，结合研究背景和临床试验，评估本品的临床价值及申报资料对于拟定功能主治的支持情况。 说明： 申请人可基于处方组成、给药途径和非临床安全性评价结果等，在提交临床试验申请前，就临床试验要求与药审中心进行沟通交流。 5.2中药改良型新药 5.2.1研究背景 应说明改变的目的和依据。如有人用经验，可参照“5.1.1.2人用经验”项下的相关要求提交资料。 5.2.2临床试验 应按照“5.1.1.3临床试验”项下的相关要求提交资料。 5.2.3临床价值评估 结合改变的目的和临床试验，评估本品的临床价值及申报资料对于拟定改变的支持情况。 说明： 申请人可参照中药创新药的相关要求，在提交临床试验申请前，就临床试验要求与药审中心进行沟通交流。 5.3古代经典名方中药复方制剂 5.3.1按古代经典名方目录管理的中药复方制剂 提供药品说明书起草说明及依据，说明药品说明书中临床相关项草拟的内容及其依据。 5.3.2其他来源于古代经典名方的中药复方制剂 5.3.2.1古代经典名方的处方来源及历史沿革、处方组成、功能主治、用法用量、中医药理论论述 5.3.2.2基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂，还应提供加减化裁的理由及依据、处方合理性评价、处方安全性分析。 5.3.2.3人用经验 5.3.2.3.1证明性文件 5.3.2.3.2既往临床实践情况概述 5.3.2.3.3文献综述 5.3.2.3.4既往临床实践总结报告 5.3.2.3.5人用经验对拟定功能主治的支持情况评价 5.3.2.4临床价值评估 基于风险获益评估，结合中医药理论、处方来源及其加减化裁、人用经验，评估本品的临床价值及申报资料对于拟定功能主治的支持情况。 5.3.2.5药品说明书起草说明及依据 说明药品说明书中临床相关项草拟的内容及其依据。 中医药理论、人用经验部分以及药品说明书的具体撰写要求，可参考相关技术要求、技术指导原则。 说明： 此类中药的注册申请、审评审批、上市监管等实施细则和技术要求另行制定。 5.4同名同方药 5.4.1研究背景 提供对照同名同方药选择的合理性依据。 5.4.2临床试验 需开展临床试验的，应按照“5.1.1.3临床试验”项下的相关要求提交资料。 5.5临床试验期间的变更（如适用） 获准开展临床试验的药物拟增加适用人群范围（如增加儿童人群）、变更用法用量（如增加剂量或延长疗程）等，应根据变更事项提供相应的立题目的和依据、临床试验计划与方案及其附件；药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现，需按照补充申请申报的，临床方面应提供方案变更的详细对比与说明，以及变更的理由和依据。 同时，还需要对已有人用经验和临床试验数据进行分析整理，为变更提供依据，重点关注变更对受试者有效性及安全性风险的影响。

国家药监局综合司公开征求《药品注册管理办法（修订草案征求意见稿）》意见 2019年8月26日，《药品管理法》经第十三届全国人民代表常务委员会第十二次会议审议通过，自2019年12月1日起施行。为建立科学、严格的药品监督管理制度，确保《药品管理法》有效贯彻执行，国家药品监督管理局组织起草了《药品注册管理办法（修订草案征求意见稿）》《药品生产监督管理办法（修订草案征求意见稿）》《药品经营监督管理办法（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，请于2019年10月30日前将对各规章的意见分别反馈至相应电子邮箱，邮件主题请分别注明“药品注册管理办法意见”“药品生产监督管理办法意见”或者“药品经营监督管理办法意见”。 《药品注册管理办法（修订草案征求意见稿）》电子邮箱：ypzcglbf@nmpa.gov.cn 《药品生产监督管理办法（修订草案征求意见稿）》《药品经营监督管理办法（征求意见稿）》电子邮箱：ypjgs@nmpa.gov.cn 药品注册管理办法 （修订草案征求意见稿） 第一章 总则 第二章 基本制度和要求 第三章 药品上市注册 第一节药物临床试验 第二节药品上市注册 第三节关联审评审批 第四节药品注册检查 第五节药品注册检验 第六节药品生产工艺、质量标准、说明书和标签 第四章 药品加快上市注册 第一节突破性治疗药物程序 第二节附条件批准程序 第三节优先审评审批程序 第四节特别审批程序 第五章 药品上市后变更和再注册 第一节药品上市后变更 第二节药品再注册 第六章 受理、补充资料和撤审 第七章 争议解决 第八章 工作时限 第九章 监督管理 第十章 法律责任 第十一章 附则 第一章 总则 第一条（法律依据）为规范药品注册行为,保证药品的安全、有效和质量可控，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）《中华人民共和国行政许可法》（以下简称《行政许可法》）《中华人民共和国药品管理法实施条例》（以下简称《药品管理法实施条例》），制定本办法。 第二条（适用范围）在中华人民共和国境内以药品上市为目的，从事药品研制、注册及其监督管理活动，适用本办法。 第三条（药品注册定义）药品注册，是指申请人依照法定程序和相关要求提出药品注册申请，药品监督管理部门基于现有法律法规要求和科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查，作出是否同意其申请的过程。 第四条（药品注册事项）药品注册事项，包括药物临床试验申请、药品上市注册申请、药品补充申请、药品再注册申请等许可事项,以及其他备案或者报告事项。 第五条（药品注册类别）药品注册类别，按照中药、化学药和生物制品等进行分类。 中药注册分类：创新药，改良型新药，古代经典名方中药复方制剂，同方类似药，境外已上市境内未上市中药等。 化学药注册分类：创新药，改良型新药，仿制药，境外已上市境内未上市化学药等。 生物制品注册分类：创新生物制品，改良型生物制品，境内已上市生物制品（包括生物类似药和不按生物类似药管理的境内已上市生物制品），境外已上市境内未上市生物制品等。 国家药品监督管理局（以下简称国家局）根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要，组织制定发布各类药品的细化分类和相应的申报资料要求。 第六条（国家局事权）国家局主管全国药品注册管理工作，负责建立药品注册管理体系和制度，依法组织药品注册审评审批工作以及相关的监督管理工作。 国家局建立审评为主导、检查检验为支撑的技术审评体系。国家局药品审评中心负责药物临床试验申请、药品上市注册申请、药品补充申请和境外生产境内上市药品再注册申请等药品注册事项的受理及审评，并以国家局名义作出行政许可决定。 国家局食品药品审核查验中心（以下简称国家局药品核查中心）、中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）、国家药典委员会（以下简称药典委）、国家局行政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称国家局受理和投诉举报中心）、国家局药品评价中心、国家局信息中心等药品专业技术机构，承担依法实施药品注册管理所需的药品注册检查、检验、标准制修订、制证送达、监测与评价以及相应的信息系统或平台建设及管理等相关工作。 第七条（省级局事权） 省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理局（以下简称省级局）负责本行政区域内的药品注册管理工作： （一）药品再注册的受理、审查和审批； （二）药品上市后变更的备案、报告事项管理； （三）药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构日常监管及参与违法违规行为查处； （四）参与国家局组织的药品注册检查、检验工作； （五）国家局委托的其他药品注册相关事项。 第八条（管理政策导向） 药品注册管理工作，遵循公开、公平、公正原则，以临床价值为导向，鼓励研究和创制新药，优化审评审批流程，提高审评审批效率。 第二章 基本制度和要求 第九条（法规体系） 从事药品研制和注册活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。参照现行的有关技术指导原则，按程序开展。申请人采用其他评价方法和技术的，应当证明其科学性、适用性。 国家局药品审评中心等技术机构，应当根据科学进展和工作需要制定技术指导原则和程序，定期制修订工作计划，并向社会公布。 第十条（申请人资质要求）申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等。申请人为境外企业或者药品研制机构等的，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内企业法人机构办理。 第十一条（药品上市注册制度）申请人在申请药品上市注册前，应当完成药学、药理毒理学和相应的药物临床试验等研究工作。其中，药物非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守《药物非临床研究质量管理规范》；药物临床试验应当经国家局药品审评中心批准，化学仿制药生物等效性研究应当报国家局药品审评中心备案，在经过备案的药物临床试验机构开展，并遵守《药物临床试验质量管理规范》。 申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。其中，使用境外药物临床试验研究资料和数据支持药品上市注册的，应当符合我国药品注册法规的要求。 第十二条（药品变更制度） 改变、增加或者取消原药品注册批准、备案、报告事项或者内容的，申请人应当对药品变更进行充分研究和验证，充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，确定变更类别后按程序提出补充申请、备案或者报告。 第十三条（药品再注册制度）药品上市批准证明文件有效期为5年，持有人应当持续保证药品安全性、有效性和质量可控性，并在有效期届满前6个月申请药品再注册。境内生产药品再注册工作由持有人所在地省级局负责，境外生产境内上市药品再注册工作由国家局药品审评中心负责。 第十四条（加快上市注册制度）支持以临床价值为导向的药物创新，建立药品加快上市注册制度。对符合条件的药品注册申请，申请人可申请进入突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批程序，在药品研制和注册过程中，给予技术指导、全过程沟通、优先配置资源、缩短审评时限等政策支持。 第十五条（关联审评审批制度）建立关联审评审批制度。在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评。其中，化学原料药在药品制剂审批时一并审批；国内已上市药品的化学原料药可申请单独审评。 建立化学原料药、相关辅料及直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）信息登记平台，对原辅包信息进行登记，在药品制剂审评时关联。 第十六条（非处方药注册和转换制度） 优化非处方药注册。国家局药品审评中心根据非处方药的特点，制定非处方药上市注册相关技术指导原则和程序，并向社会公布。已上市处方药和非处方药批准上市后可相互转换，国家局药品评价中心制定相关技术指导原则和程序，并向社会公布。 第十七条（沟通交流制度） 建立沟通交流制度。申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中的关键阶段以及药品上市注册申请前，可就重大问题向国家局药品审评中心等技术机构提出沟通交流申请；药品注册过程中，国家局药品审评中心等技术机构可根据工作需要组织与申请人进行沟通交流。沟通交流的程序、要求和时限，由国家局药品审评中心等技术机构依据职能分别制定，并向社会公开。 第十八条（专家咨询制度）建立专家咨询制度。国家局药品审评中心等技术机构根据工作需要，在审评、检查、检验、标准制修订等过程中积极听取专家意见，充分发挥专家的技术支撑作用。 第十九条（上市药品目录集制度） 建立上市药品目录集制度。上市药品目录集收录新药和仿制药等已批准上市的药品，载明药品名称、活性成分、剂型、规格、是否参比制剂、持有人等相关信息，并向社会公开。上市药品目录集收载程序和要求，由国家局药品审评中心制定，并向社会公布。 第二十条（支持中药传承创新）支持中药传承和创新。建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，将中药传统优势与药品研发科学要求相结合。 中药创新药，应当突出疗效新的特点；中药改良型新药，应当体现临床应用优势；经典名方类中药，按照简化标准审评审批；天然药物，按照现代医学标准审评审批。 提高中药临床研究能力，中药注册申请需提交临床价值和资源评估材料，突出以临床价值为导向，促进资源可持续利用。 鼓励运用现代科学技术研究开发传统中成药，鼓励发挥中药传统剂型优势研制中药新药，加强中药质量控制。 第三章 药品上市注册 第一节 药物临床试验 第二十一条（适用范围）本办法所称药物临床试验，是指以药品上市注册为目的或者依据药品监督管理的要求，为确定药物安全性与有效性而在人体开展的药物研究。 第二十二条（临床试验分期）药物临床试验一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。 Ⅰ期临床试验：研究与评估药物用于人体的耐受性、药代动力学及初步的药效学（如可能）的临床试验； Ⅱ期临床试验：针对特定适应症人群开展的初步评估药物疗效和安全性的临床试验； Ⅲ期临床试验：在获得初步安全有效性证据之后开展的具有良好对照及足够样本的临床试验，用以评价研究药物总体获益/风险特征，进而支持药物上市的确证性临床试验； IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的获益与风险关系以及改进给药剂量等。 药物临床试验通常分期顺序进行，也可根据药物特点和研究目的开展一个或者多个分期研究，或者交叉重叠进行。 生物等效性研究：为证明受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内而进行的临床试验研究工作。研制化学仿制药时，可采用生物等效性研究桥接不同制剂间的安全性和有效性。 第二十三条（临床试验机构要求） 药物临床试验应当在具备相应条件并经备案的临床试验机构进行。其中，疫苗临床试验还应当由符合国家局和国务院卫生健康主管部门规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。 第二十四条（临床试验申报和审批） 申请人完成支持药物临床试验的药学、药理毒理学等研究后，向国家局药品审评中心提出药物临床试验申请，按申报资料要求提交相关研究资料。国家局药品审评中心对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具《受理通知书》；不符合要求的，出具《不予受理通知书》或者《申报资料补正通知书》，并说明理由。 国家局药品审评中心应当对受理的药物临床试验申请组织药学、医学和其他技术人员进行审评，自受理之日起60个工作日内决定是否同意开展药物临床试验，符合要求的发给《药物临床试验通知书》，不符合要求的发给《审批意见通知件》，并通过网站通知申请人审批结果；逾期未通知的，视为同意，申请人可按照提交的方案开展药物临床试验。 第二十五条（生物等效性研究备案） 申请人拟开展仿制药生物等效性研究的，应当按要求在国家局药品审评中心网站完成生物等效性研究备案后，按照备案的方案开展相关研究工作。 第二十六条（临床试验期间增加适应症）已获准开展的药物临床试验，拟增加适应症或者功能主治以及与其他药物联合用药的，原则上申请人应当向国家局药品审评中心提出新的药物临床试验申请，经批准后方可开展新的药物临床试验。 第二十七条（临床试验实施） 开展药物临床试验，应当经伦理委员会审查同意。申请人在开展同一适应症后续的临床试验前应向国家局药品审评中心提交拟开展新的临床试验方案及相关支持性资料，并在药物临床试验登记与信息公示平台更新登记信息后方可开展。 临床试验用药物的生产，应当满足《药品生产质量管理规范》的有关要求。 第二十八条（临床试验期间报告） 申请人在获准开展药物临床试验后，应当定期向国家局药品审评中心提交研发期间安全性更新报告。研发期间安全性更新报告原则上每年提交一次，于药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交。申请人可向国家局药品审评中心提出调整报告周期的申请。国家局药品审评中心也可根据审查情况，要求申请人调整报告周期。 对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息，申请人应当按照相关要求向国家局药品审评中心提交可疑且非预期严重不良反应报告。国家局药品审评中心可根据安全性风险严重程度，要求申请人加强风险控制措施，如调整临床试验方案、知情同意书、研究者手册，必要时可要求申请人暂停或者终止临床试验。 第二十九条（临床试验期间变更）药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者新发现，申请人应当充分评估对受试者安全的影响。 申请人评估认为不影响受试者安全的，可直接实施并在药物研发期间安全性更新报告中报告；可能增加受试者安全性风险的，应当向国家局药品审评中心提出补充申请，国家局药品审评中心自受理之日起60个工作日内决定是否同意，符合规定的发给《药品注册补充申请批件》；不符合规定的发给《审批意见通知件》；逾期未通知的视为同意，申请人可直接实施变更。 药物临床试验申办者发生变更的，由变更后的申办者承担药物临床试验的相关责任和义务。 第三十条（暂停或终止）药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，申请人应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向国家局药品审评中心报告。 有下列情形之一的，必要时，国家局药品审评中心可以责令申请人调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验： （一）不能有效保证受试者安全的； （二）申请人未按要求提交药物研发期间安全性更新报告的； （三）申请人未及时处置并报告可疑且非预期严重不良反应的； （四）有证据证明研究药物无效的； （五）药物临床试验中弄虚作假的； （六）其他违反《药物临床试验质量管理规范》的情形。 药物临床试验中出现大范围、非预期的严重不良反应，或者有证据证明临床试验用药物存在严重质量问题时，申请人和药物临床试验机构应当立即停止药物临床试验。国家局或者省级局可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止药物临床试验。 第三十一条（临床试验恢复） 药物临床试验被责令暂停后，申请人在解决暂停临床试验的问题后，拟继续开展药物临床试验的，应当向国家局药品审评中心提出恢复药物临床试验的补充申请，经审查同意后方可继续开展药物临床试验。药物临床试验暂停时间满三年且未申请并获准恢复药物临床试验的，该药物临床试验许可视为终止。 药物临床试验终止后，申请人拟继续开展药物临床试验的，应当重新提出药物临床试验申请。 第三十二条（临床许可有效期） 申请人应当在药物临床试验申请获准后三年内开展药物临床试验，药物临床试验申请自获准之日起至第一例受试者签署知情同意书超过三年的，该药物临床试验许可视为终止。申请人拟继续开展药物临床试验的，应当重新申请药物临床试验。 第三十三条（临床试验登记和公开） 申请人应当在开展药物临床试验前在国家局药品审评中心网站药物临床试验登记与信息公示平台进行药物临床试验登记。药物临床试验期间，申请人应当持续更新登记信息，并在临床试验结束后登记临床试验结果等信息。登记信息在平台进行公示，申请人对药物临床试验登记信息的真实性负责。 临床试验登记和信息公示的具体要求由国家局药品审评中心制定发布。 第三十四条（其他）对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经伦理委员会审查和知情同意后，可以按照相关部门有关要求,在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。 第二节 药品上市注册 第三十五条（申请上市完整路径NDA）申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证和做好接受现场检查和检验的准备后，向国家局药品审评中心提出药品上市注册申请，按申报资料要求提交相关研究资料；国家局药品审评中心对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具《受理通知书》；不符合要求的，出具《不予受理通知书》或者《补正资料通知书》，并说明理由。 第三十六条（直接申请上市路径ANDA） 化学仿制药等，经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验的，申请人可提出豁免药物临床试验直接申请药品上市注册。 化学仿制药应当与参比制剂质量和疗效一致。申请人应当按照国家局相关要求选择合理的参比制剂。 豁免药物临床试验的指导原则，由国家局药品审评中心另行制定发布。 第三十七条（非处方药注册路径OTC） 符合以下情形之一的，可直接提出非处方药上市注册： （一）国内已有相同活性成分、适应症或者功能主治、剂型、规格的非处方药上市的药品； （二）经国家局确定的非处方药改变剂型或者规格，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品； （三）使用国家局确定的非处方药的活性成份组成的新的复方制剂； （四）其他直接申报非处方药的情形。 第三十八条（通用名称核准） 申报药品拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准的，申请人应当在提出药品上市注册申请时同时提出通用名称核准申请。药品上市注册申请受理后，通用名称核准相关资料转国家药典委员会，由国家药典委员会核准后反馈国家局药品审评中心。 申报药品拟使用的药品通用名称，已列入国家药品标准的，国家局药品审评中心在审评过程中认为需要进行核准药品通用名称的，应当通知国家药典委员会核准通用名称，国家药典委员会核准后反馈国家局药品审评中心。 第三十九条（上市注册审评）国家局药品审评中心应当组织药学、医学和其他技术人员在规定时限内对已受理的药品上市注册申请进行审评。 审评过程中基于风险启动药品注册检查、检验，相关部门应当在规定时限内完成检查、检验工作。 国家局药品审评中心根据申报资料、药品注册检查、检验结果等，对药品的安全性、有效性和质量可控性等进行审查，非处方药还应当转国家局药品评价中心进行非处方药适宜性审查。 综合审评结论通过的，核准药品的生产工艺、质量标准、说明书和标签。 第四十条（上市注册审批）批准药品上市，颁发《药品注册批件》及附件。 《药品注册批件》载明药品批准文号、持有人、生产企业等信息，附件包括药品的上市后研究要求、生产工艺、质量标准、说明书和标签等；属于非处方药的，注明非处方药类别。 综合审评结论不通过的，不予批准，发给《审批意见通知件》。 第四十一条（上市审评期间变更）药品上市注册申请审评期间，原则上不应发生影响药品安全性、有效性和质量可控性的变更。发生以上变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。 发生申请人更名、变更注册地址名称等不涉及技术审评内容的变更，申请人应当及时书面告知国家局药品审评中心并提交相关证明性资料。 第三节 关联审评审批 第四十二条（原辅包登记）原辅包企业应当按要求在国家局药品审评中心网站原辅包登记与信息公示平台登记相关产品信息和研究资料。国家局药品审评中心向社会公开登记号、产品名称、企业名称等基本信息。 第四十三条（原辅包关联）药品制剂申请人提出药品上市注册申请，或者药品制剂持有人更换已上市药品使用的原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器时，可直接选用已登记的品种进行提出注册申请或者备案；选用未登记品种的，相关研究资料应当随药品制剂申请一并申报。 第四十四条（原辅包关联审评）国家局药品审评中心在审评药品制剂申请时，对药品制剂所用的原辅包进行关联审评，如需补充资料的，按照补充资料程序要求药品制剂申请人或者原辅包登记企业补充资料，必要时可基于风险提出对原辅包企业进行延伸检查。 仿制境内已上市药品制剂所用的化学原料药，可进行单独审评审批。 第四十五条（关联审评信息公开）原辅包关联审评通过的或者仿制化学原料药单独审评通过的，国家局药品审评中心在登记平台更新登记状态标识，向社会公开相关信息。其中原料药同时发给药品批准证明文件及核准后的生产工艺和质量标准。 关联审评不通过的，相关药品制剂申请不予批准，原辅包的产品登记状态维持不变。 第四节 药品注册检查 第四十六条（基本要求）药品注册检查，是指对申请人开展的药物非临床研究、药物临床试验、申报生产研制现场和生产现场开展的检查，以及必要时对药品注册申请所涉及的原辅包等生产企业、供应商或者其他委托机构开展的延伸检查。 药品注册检查的目的是核实申报资料的真实性、一致性，检查药品上市商业化生产条件，检查药品研制和生产过程的合规性、数据可靠性。 药品注册申请受理后，国家局药品审评中心应当对已受理的药品注册申请进行初步审查，经审查需要发起药品注册检查的，应当在药品注册申请受理后40个工作日内通知国家局药品核查中心启动检查，并提供检查所需的相关材料，同时告知申请人。原则上国家局药品核查中心应当在审评结束前完成检查工作。 药品注册检查启动的具体原则、程序、时限和要求，由国家局药品审评中心组织制定发布；药品注册检查的要点及判定原则，由国家局药品核查中心制定发布。 第四十七条（研制现场检查） 国家局药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受检查情况以及审评需要等决定是否开展药品注册研制现场检查。 国家局药品审评中心决定启动药品注册研制现场检查的，通知国家局药品核查中心在审评期间组织实施检查，同时告知申请人。国家局药品核查中心应当在规定时间内完成现场检查，并将检查情况、检查结论等相关材料反馈国家局药品审评中心进行综合审评。 第四十八条（生产现场检查）国家局药品审评中心基于申报注册的品种、工艺、设施、既往接受检查情况以及审评需要等因素决定是否启动药品注册生产现场检查。 国家局药品审评中心决定启动药品注册生产现场检查的，通知国家局药品核查中心在审评期间组织实施检查，同时告知申请人。药品注册生产现场检查结束后，国家局药品核查中心将检查情况、检查结果等相关材料书面反馈国家局药品审评中心进行综合审评。 药品批准上市前需要同步进行GMP检查的，申请人在接到药品注册生产现场检查通知时，应当向所在地省级局提出同步进行GMP检查。省级局在完成GMP检查后应当将GMP检查情况、检查结果等相关材料反馈国家局药品审评中心进行综合审评。 第四十九条（生产现场检查与GMP衔接）对于创新药、改良型新药以及按新药管理的生物制品等，应当进行药品注册生产现场检查。申请人在接到药品注册生产现场检查时，应当向所在地省级局提出同步进行GMP检查；已获得相应生产范围生产许可证的，可不提出进行GMP检查。 对于未获得相应生产范围药品生产许可证的仿制药等，由国家局药品审评中心基于风险启动药品注册生产现场检查。启动药品注册生产现场检查的，申请人在接到药品注册生产现场检查通知时，应当向所在地省级局提出同步进行GMP检查；不需要启动药品注册生产现场检查的，国家局药品审评中心通知申请人向所在地省级局提出进行GMP检查。 对于已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市的仿制药等，一般不再进行药品注册生产现场检查。 第五十条（有因检查） 药品注册申请审评过程中，发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报，需要现场检查核实的，国家局药品审评中心应当启动有因检查，必要时进行抽样检验。 第五十一条（其他要求）相应生产范围的药品生产许可应当在发给药品批准证明文件前取得。 第五节 药品注册检验 第五十二条（基本要求）药品注册检验，包括标准复核和样品检验。 标准复核，是指对申请人申报药品标准中设定项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等进行的技术评估。 样品检验，是指按照申请人申报或者国家局药品审评中心核定的药品质量标准进行的实验室检验。 药品注册检验技术要求及规范，由中检院另行制定发布。 第五十三条（事权划分） 下列药品的注册检验，由中检院或者国家局指定的药品检验机构承担： （一）创新药、改良型新药（中药除外）； （二）生物制品、放射性药品； （三）按药品管理的体外诊断试剂； （四）国家局规定的其他药品。 境外生产境内上市药品的注册检验由中检院组织实施。 其他药品的注册检验，由申请人所在地省级药品检验机构承担。 第五十四条（启动原则） 国家局药品审评中心基于风险启动样品检验和标准复核。 新药上市申请、首次申请上市仿制药、首次申请上市境外生产药品，应当进行样品检验和标准复核。其他药品，必要时启动样品检验和标准复核。 与已有国家标准收载的同品种使用的检测项目和检测方法一致，或者经审评可评估药品标准科学性、可行性和合理性的，可不再进行标准复核。 第五十五条（标准复核）药品注册申请受理后，国家局药品审评中心应当对已受理的药品注册申请进行初步审查，经审查需要发起标准复核的，应当在药品注册申请受理后40个工作日内通知药品检验机构，并提供标准复核所需的相关材料，同时告知申请人。 第五十六条（样品检验程序） 国家局药品审评中心启动药品注册检查时要求进行样品检验的，应当明确检验要求。 国家局药品核查中心在实施药品注册样品检查时，抽取样品，组织送至相应的药品检验机构。 国家局药品审评中心启动注册检查时未要求进行样品检验的，国家局药品核查中心也可视情况启动样品检验。 国家局药品审评中心在审评过程中，可基于审评需要启动样品检验。申请人凭药品注册检验通知向所在地省级局申请抽样，省级局按要求抽样后由申请人送至相应的药品检验机构检验。 境外生产境内上市药品的检验用样品，由申请人送至中检院。 第五十七条（检验用标准物质）药品注册检验时，有国家药品标准物质的，药品检验机构应当使用国家药品标准物质；使用非国家药品标准物质的，申请人应当在申请药品注册检验时提供标准物质。 第五十八条（申报要求） 申请人应在提交药品注册申请的同时，做好药品注册检验所需资料及样品的准备。需要进行标准复核的，申请人应在30个工作日内提供相关资料、样品及标准物质；需要抽样的，申请人应配合抽取，并提供检验用样品、资料及有关标准物质。 申请人对提交样品和资料的真实性负责。 第六节 药品生产工艺、质量标准、说明书和标签 第五十九条（核准程序）药品生产工艺、质量标准、说明书和标签，由申请人在提出药品注册申请时提出，国家局药品审评中心在审评时予以核准，批准药品注册申请时发给申请人。经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签纳入药品品种档案，并根据上市后变更情况及时更新。 药品生产工艺、质量标准、说明书和标签的通用格式和撰写指南，由国家局药品审评中心另行制定，并向社会公布。 第六十条（生产工艺）药品批准上市后，持有人应按照国家局核准的生产工艺生产药品，并根据《药品生产质量管理规范》要求进行细化和实施。变更生产工艺的，持有人应当在实施前进行充分研究和验证，并按照本办法有关药品上市后变更的程序提出补充申请、备案或者报告。 第六十一条（药品注册标准）　国家局在审批药品时核准的发给申请人特定药品的质量标准，又称药品注册标准。 药品注册标准应当符合《中国药典》通用技术要求，不得低于《中国药典》的规定。申报品种的检测项目或者指标不适用《中国药典》的，申请人应当提供充分的支持性数据。 第六十二条（说明书和标签） 申请上市注册药品的说明书和标签的格式和内容，应当符合药品说明书和标签管理的有关规定。药品批准上市后，持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究，根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书和标签；药品监督管理部门可以根据药品不良反应监测和药品上市后评价结果等，要求持有人对说明书和标签进行修订。 第四章 药品加快上市注册 第一节 突破性治疗药物程序 第六十三条（申请范围） 药物临床试验期间，用于防治严重危及生命的疾病或者严重影响生存质量，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有充分证据表明具有明显临床优势的创新药，可申请突破性治疗药物程序。 第六十四条（申请程序） 申请突破性治疗药物程序的，申请人应当在药物临床试验期间，向国家局药品审评中心提出申请。符合条件的，国家局药品审评中心按程序公示后纳入。 第六十五条（支持政策） 对纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验，给予以下政策支持： （一）申请人可在药物临床试验的关键阶段向国家局药品审评中心提出沟通交流申请，国家局药品审评中心安排高级别审评人员进行沟通交流； （二）申请人可将阶段性研究资料提交国家局药品审评中心，国家局药品审评中心根据已有研究资料，对下一步研究方案提出意见或者建议，并反馈给申请人。 （三）符合条件的，可继续纳入附条件批准程序和优先审评审批程序。 第六十六条（终止程序）对纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验，申请人发现不再符合纳入条件时，应当及时向国家局药品审评中心提出终止突破性治疗药物程序；国家局药品审评中心发现不再符合纳入条件的，应当及时终止该品种的突破性治疗药物程序，并告知申请人。 第二节 附条件批准程序 第六十七条（附条件批准范围）药物临床试验过程中，符合以下情形的药品，可申请进入附条件批准程序： （一）治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的； （二）公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的； （三）应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。 第六十八条（申请程序）申请附条件批准上市注册的，申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与国家局药品审评中心沟通交流。经沟通交流确认后，可提出药品上市注册申请。对符合条件的，国家局药品审评中心按程序公示后纳入。 经国家局药品审评中心审评，符合附条件批准上市注册要求的，在药品注册证书中载明附条件上市注册批准证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。 第六十九条（同时申请优先审评审批）申请附条件批准的，同时符合优先审评审批程序要求的，可申请纳入药品优先审评审批程序，同时享受优先审评审批政策。 第七十条（上市后要求）对附条件批准的药品，持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式报国家局药品审评中心审批。 对批准疫苗注册申请时提出进一步研究要求的疫苗，疫苗持有人应当在规定期限内完成研究。 第七十一条（注销已批准文件） 有以下情形之一的，国家局依法处理，直至注销附条件批准药品的药品注册证书： （一）逾期未按要求完成后续相关研究的； （二）经审评不能证明获益大于风险的； （三）其他不符合继续上市条件的情形。 第三节优先审评审批程序 第七十二条（优先范围） 药品上市注册申请时，以下具有明显临床价值的药品，可申请进入优先审评审批程序： （一） 纳入突破性治疗药物程序的药品； （二） 纳入附条件批准上市注册的药品； （三）临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药； （四）符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格； （五）疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗； （六）其他可以实行优先审评审批的情形。 第七十三条（申请程序） 申请人可在提出药品上市注册申请的同时，向国家局药品审评中心提出优先审评审批申请。符合条件的，国家局药品审评中心按程序公示后纳入优先审评审批程序。 第七十四条（支持政策） 对纳入优先审评审批程序的药品上市注册申请，给予以下政策支持： （一）药品上市注册审评时限120个工作日； （二）临床急需的境外已上市的罕见病药品审评时限60个工作日； （三）需要检查检验的，优先安排检查检验； （四）按要求滚动提交资料。 第七十五条（终止程序） 审评过程中，发现纳入优先审评审批程序的药品注册申请不能满足优先审评审批条件的，国家局药品审评中心应当终止该品种的优先审评审批程序，将其退回正常审评序列重新排队，并告知申请人。 第四节特别审批程序 第七十六条（特别审批情形） 在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，国家局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。 第七十七条（特别审批政策）对实施特别审批的药品注册申请，国家局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，加快并同步开展药品注册受理、审评、检查、检验工作。特别审批的情形、程序、时限、要求等按照《药品特别审批程序》规定执行。 第七十八条（特别程序的要求）对纳入特别审批程序的药品，可根据疾病防控的特定需要要求其在一定期限和范围内使用。 第七十九条（特别程序的终止）对纳入特别审批程序的药品，发现其不再符合纳入条件的，应当终止该药品的特别审批程序，并告知申请人。 第五章 药品上市后变更和再注册 第一节药品上市后变更 第八十条（上市后研究）持有人应当主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。 《药品注册批件》及附件要求持有人在药品上市后开展相关研究工作的，持有人应当在规定时间内完成并按要求申报补充申请、备案或者报告。 第八十一条（上市后变更要求）药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。 持有人应当按照规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。 药品上市后变更研究的指导原则，由国家局药品审评中心制定，并向社会公布。 第八十二条（审批类变更） 以下变更，持有人应当以补充申请方式，报国家局药品审评中心批准后实施： （一）药品生产过程中对药品安全性、有效性和质量可控性可能有重大影响的变更； （二）药品说明书中涉及有效性内容的变更； （三）持有人转让药品上市许可的变更； （四）国家局规定需审批的其他变更。 第八十三条（备案类变更） 以下变更，持有人应当报所在地省级局备案后实施： （一）药品生产过程中对药品安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。 （二）药品说明书中补充完善安全性内容的变更； （三）药品包装标签的变更； （四）药品分包装； （五）改变不涉及技术审评的药品批准证明文件载明信息； （六）国家局规定需备案的其他变更。 境外生产境内上市的药品发生上述变更的，应当报国家局药品审评中心备案后实施。 省级局或者国家局药品审评中心发现申请人变更类别有误的，应当予以纠正并告知理由。 第八十四条（报告类变更）以下变更，持有人应当在年度报告中报告： （一）药品生产过程中对药品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的； （二）国家局规定需报告的其他变更。 第八十五条（疫苗的变更）疫苗生产工艺、生产场地、关键设备等发生变更的，应当进行评估、验证，按照国家局有关变更管理的规定备案或者报告；变更可能影响疫苗安全性、有效性和质量可控性的，应当经国家局批准。 第八十六条（上市后补充申请检查检验） 药品上市后申报的补充申请，经审评，需要检查、检验的，参照本办法有关药品注册检查、检验程序进行。 第二节药品再注册 第八十七条（再注册申报）持有人应当在药品批准证明性文件有效期届满前6个月申请再注册。境内生产药品再注册由持有人向持有人所在地省级局提出，境外生产药品再注册由持有人向国家局药品审评中心提出。 第八十八条（再注册审批） 药品再注册申请受理后，省级局或者国家局药品审评中心对持有人开展药品上市后评价和不良反应监测情况，按药品批准证明文件要求开展相关工作情况，以及药品批准证明文件载明信息变化情况等进行审查，符合规定的，予以再注册，发给《药品再注册批件》。不符合规定的，不予再注册，并报请国家局注销药品批准证明文件。 第八十九条（不予再注册情形）有下列情形之一的，不予再注册： （一）有效期届满前6个月未提出再注册申请的； （二）药品批准证明文件有效期内持有人不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的； （三）未在规定时限内完成药品批准证明文件要求的研究工作且无合理理由的； （四）经上市后评价，属于疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的； （五）未按照规定开展不良反应监测的； （六）按照《药品管理法》等规定应当撤销药品批准证明文件的； （七）其他不符合有关规定的情形。 除因法定事由被撤销药品批准证明文件外，对不予再注册的药品，药品批准证明文件有效期届满时予以注销。 第六章 受理、补充资料和撤审 第九十条（受理）药品监督管理部门收到药品注册申请后进行形式审查，并根据下列情况分别作出处理： （一）申请事项依法不需要取得行政许可的，应当即时告知申请人不受理； （二）申请事项依法不属于本部门职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请； （三）申报资料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正； （四）申报资料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在5个工作日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申报资料之日起即为受理； （五）申请事项属于本部门职权范围，申报资料齐全、符合法定形式，或者申请人按照要求提交全部补正资料的，应当受理药品注册申请。 经审查，符合要求的予以受理，出具《受理通知书》；不符合要求的，出具《申报材料补正通知书》或者《不予受理通知书》。申请人应当按要求完成补正资料，自《补正资料通知书》送达之日起30日内未收到补正资料的，该药品注册申请不予受理，并说明理由。 第九十一条（补充资料要求） 申请人应当在提出药品注册申请时按照申报资料要求一次性提交全部药品注册申报资料，药品注册受理后不得自行补充新的技术资料；进入优先审评审批程序的药品注册申请或者涉及药品安全性的新发现，以及按要求补充资料的除外。申请人认为必须补充新的技术资料的，应当撤回其药品注册申请。 第九十二条（按要求补充资料）药品注册申请审评过程中，国家局药品审评中心可根据审评需要，要求申请人补充资料： （一）不需要申请人补充新的技术资料，仅需要申请人对原申报资料进行解释说明的，通过网络平台通知申请人在5个工作日内按要求提交相关资料，审评计时不暂停； （二）需要申请人在原申报资料基础上补充新的技术资料的，国家局药品审评中心原则上应当一次性列明全部问题，以书面方式通知申请人在80个工作日内补充提交资料，审评计时暂停。申请人应当一次性提交全部补充资料。国家局药品审评中心收到申请人全部补充资料后启动审评，审评时限延长原审评时限的1/3;进入优先审评审批程序的，审评时限延长原审评时限的1/4。 第九十三条（不应补充新技术资料的情形）药物临床试验申请、药物临床试验期间的补充申请，不应补充新的技术资料；如需开展新的研究，申请人应当撤回重新提出注册申请。 第九十四条（不能通过补充资料解决的情形） 药品注册申请审评过程中，国家局药品审评中心认为存在实质性缺陷无法补充资料的，可直接依据已有资料做出审评结论。 第九十五条（申请人撤审程序） 药品注册申请受理后，申请人可向国家局药品审评中心提出撤回申请。同意撤回申请的，国家局药品审评中心终止其注册程序，并告知药品注册检查、检验等相关部门。审评、检查和检验过程中发现有造假嫌疑的，不同意其撤回注册申请。 第九十六条（视为撤审程序）以下情形，该药品注册申请视为撤回，国家局药品审评中心按程序终止其注册程序： （一）申请人未按规定时限缴费； （二）申请人未在规定时间内接受检查或者进行样品检验。 第七章 争议解决 第九十七条（审批结束前—技术内容争议申诉）药品注册期间，对于审评结论为不通过的，国家局药品审评中心应当告知申请人不通过的理由，申请人可以在15个工作日内进行申诉。国家局药品审评中心结合申请人的申诉意见进行综合评估并反馈申请人。 申请人对综合评估结果仍有异议的，国家局药品审评中心应当按照规定，在50个工作日内组织专家咨询委员会论证，并综合专家论证结果形成最终的审评结论。 申请人申诉的时间和专家论证的时间不计入审评时限。 第九十八条（审批结束前—违反公平公正行为投诉）药品注册期间，申请人认为药品注册受理、审评、检查、检验、审批等工作违反公平公正原则的，可以向涉事单位或者国家局受理和投诉举报中心投诉。涉事单位或者国家局受理和投诉举报中心按程序对投诉内容进行处理。 第九十九条（不批准情形） 药品注册申请有下列情形之一的，不予批准： （一）不符合《药品管理法》等有关法律法规规定情形的； （二）不符合国家药品行业发展规划和产业政策的； （三）药物临床试验申请的研究资料不足以支持开展药物临床试验或者不能保障受试者安全的； （四）药品注册申请的申报资料不能证明药品安全性、有效性、质量可控性，或者经评估认为药品风险大于获益的； （五）申请人拒绝接受或者故意拖延药品注册检查检验的； （六）申请人无法证实研究资料真实性的； （七）综合检查、检验结果审评不符合要求的； （八）国家局规定的其他情形。 第一百条（审批结束后—复议和诉讼）药品注册申请审批结束后，申请人对行政许可决定有异议的，依法享有提起行政复议或者提起行政诉讼的权利。 第八章 工作时限 第一百零一条（基本要求）　药品监督管理部门应当遵守《药品管理法》《疫苗管理法》《行政许可法》及《药品管理法实施条例》规定的药品注册时限要求。 第一百零二条（受理）药品监督管理部门收到药品注册申请后进行形式审查，应当在5个工作日内作出受理或者不予受理决定。 第一百零三条（审评） 药品注册审评时限，按照以下规定执行： （一）药物临床试验申请、药物临床试验期间补充申请的审评时限60个工作日（含审批时限）。 （二）药品上市注册申请审评时限为200个工作日，其中获准进入优先审评程序的审评时限为120个工作日，临床急需境外已上市罕见病用药获准进入优先审评程序的审评时限为60个工作日。 单独申报仿制化学原料药的审评时限为120个工作日。 （三）审批类变更的补充申请审评时限60个工作日，其中涉及临床试验研究数据审查的审评时限200个工作日。 （四）药品通用名称核准时限：30个工作日。 （五）非处方药适宜性审核时限：30个工作日。 （六）关联审评审批时限与其关联药品制剂的审评时限一致。 第一百零四条（检查） 药品注册检查时限，按照以下规定执行： （一）国家局药品审评中心应当在药品注册申请受理后40个工作日内通知国家局药品核查中心启动检查，并同时通知申请人； （二）国家局药品核查中心收到药品注册检查通知后30个工作日内组织现场检查，检查工作结束后10个工作日将检查结论和相关材料送国家局药品审评中心。 第一百零五条（检验） 药品注册检验时限，按照以下规定执行： （一）样品检验或者标准复核时限30个工作日，同时进行样品检验和标准复核时限60个工作日； （二）特殊药品和疫苗类制品的样品检验或者标准复核时限60个工作日，同时进行样品检验和标准复核时限90个工作日。 （三）药品注册检验过程中补充资料时限80个工作日，申请人未按规定时限补充资料的，该注册申请视为撤回。 第一百零六条（再注册）药品再注册审查时限100个工作日。 第一百零七条（审批）药品监督管理部门应当在14个工作日内作出审批决定。 第一百零八条（送达） 药品监督管理部门应自作出药品注册审批决定之日起10个工作日内颁发、送达有关行政许可证件。 第一百零九条（时限延长情形）因品种特性及审评、检查、检验等工作遇到特殊情况确需延长时限的，延长的时限不得超过原时限的1/2，由药品审评、检查、检验等相关部门负责人批准后，由延长时限的部门书面告知申请人，并通知相关部门。 第一百一十条（暂停计时的情形） 药品注册期间，以下时限不计入药品注册时限： （一）申请人补充资料、准备检验样品、准备现场检查以及检查后整改、按要求核准生产工艺、质量标准和说明说等所占用的时间; （二）准备和召开专家咨询会的时间； （三）根据法律法规的规定中止审评审批程序的，中止审评审批程序期间所占用的时间； （四）启动境外检查的，境外检查所占用的时间。 第九章 监督管理 第一百一十一条（基本要求）药品监督管理部门应当依照法律、法规的规定对药品研制活动进行监督检查，必要时可以对为药品研制提供产品或者服务的单位和个人进行延伸检查，有关单位和个人应当予以配合，不得拒绝和隐瞒。 第一百一十二条（品种档案） 国家局信息中心负责建立药品品种档案，汇集药品注册申报、临床试验期间安全性相关报告、审评、检查、检验、审批、上市后变更、备案、报告等信息，并持续更新，对药品实行编码管理，供各级药品监督管理部门使用。药品品种档案和编码管理的相关制度，由国家局信息中心发布实施。 第一百一十三条（研究机构检查） 省级局应当对药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等情况进行日常监督检查，监督其持续符合法定要求。国家局根据需要可以启动对研究机构的监督检查。 第一百一十四条（信用档案） 省级局建立药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构药品安全信用档案，记录许可情况、日常监督检查结果、违法行为查处等情况，依法向社会公布并及时更新；对有不良信用记录的，增加监督检查频次，并可以按照国家规定实施联合惩戒。 第一百一十五条（信息公开）国家局依法向社会公布药品注册审批清单及法律依据、审批要求和办理时限，向申请人公开药品注册进度，向社会公开批准上市药品的审评结论和依据和监督检查发现的违法违规行为，接受社会监督。 向社会公开批准上市药品的说明书并及时更新。其中，疫苗还应公开标签内容并及时更新。 对审评审批中知悉的商业秘密应当保密。 第一百一十六条（注销药品批准文号）具有下列情形之一的，由国家局注销药品批准文号，并予以公布： （一）批准证明文件的有效期未满，申请人自行提出注销药品批准文号的； （二）按照本办法规定不予再注册的； （三）药品注册被依法吊销或者缴销的； （四）按照《药品管理法》第八十三条的规定，对疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的药品，注销批准证明文件的； （五）依法作出撤销药品批准证明文件的行政处罚决定的； （六）按照《疫苗管理法》第六十一的规定，经上市后评价，预防接种异常反应严重或者其他原因危害人体健康的疫苗； （七）按照《疫苗管理法》第六十二的规定，经上市后评价发现该疫苗品种的产品设计、生产工艺、安全性、有效性或者质量可控性明显劣于预防、控制同种疾病的其他疫苗品种的； （八）按照药品批准文件要求未在规定时限内完成相应研究工作需要注销药品批准文号的； （九）其他依法应当撤销或者撤回药品批准证明文件的情形。 第十章 法律责任 第一百一十七条（药品注册造假）申请人在药品注册过程中，提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取得临床试验许可或者药品注册等许可的，按照《药品管理法》第一百二十三条处理。 第一百一十八条（疫苗造假） 申请疫苗临床试验、注册、批签发提供虚假数据、资料、样品或者有其他欺骗行为的，按照《疫苗管理法》第八十一条进行处理。 第一百一十九条（未遵守GLP、GCP）在药品注册过程中，药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等，未按照规定遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等的，按照《药品管理法》第一百二十六条处理。 第一百二十条（临床试验发现问题处置不当） 药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险，临床试验申办者未及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，或者未向国家局报告的，按照《药品管理法》第一百二十七条处理。 第一百二十一条（出具虚假检验报告）药品检验机构在承担药品注册所需要的检验工作时，出具虚假检验报告的，按照《药品管理法》第一百三十八条处理。 第一百二十二条（不符合条件给予许可）对不符合条件而批准进行药物临床试验、不符合条件的药品颁发药品注册证书的，按照《药品管理法》第一百四十七条处理。 第一百二十三条（监管部门及人员法律责任）药品监督管理部门及其工作人员在药品注册管理过程中有违法违规行为的，按照相关法律法规处理。 第十一章 附则 第一百二十四条（中药的要求） 中药的注册申请，除按照本办法的规定办理外，其研制和注册管理还应当符合中药的特点，具体要求另行制定。 第一百二十五条（特定产品要求）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等有其他特殊管理规定药品的注册申请，除按照本办法的规定办理外，还应当符合国家的其他有关规定。 第一百二十六条（药械组合产品注册） 拟申报注册的药械组合产品，已有同类产品经属性界定为药品的，按药品进行申报；尚未经属性界定的，申请人应当在申报注册前向国家局申请产品属性界定。属性界定为药品为主的，按照本办法规定的程序进行注册，其中属于器械部分的研究资料由国家器审中心作出审评结论后，转交国家局药品审评中心进行综合审评。 第一百二十七条（药品批准文号格式）药品批准文号的格式为： 境内生产药品：国药准字H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号；中国香港、澳门和台湾地区生产药品：国药准字H（Z、S）C＋4位年号＋4位顺序号；境外生产药品：国药准字H（Z、S）J＋4位年号＋4位顺序号。其中，H代表化学药，Z代表中药，S代表生物制品。 药品批准文号，不因上市后的其他注册事项的变更而改变。 第一百二十八条（电子证明文件效力） 药品监督管理部门制作的药品注册批准证明电子文件与印制的药品批准证明文件具有同等法律效力。 第一百二十九条（实施日期）本办法自20**年*月*日起施行。原国家食品药品监督管理局于2007年7月10日公布的《药品注册管理办法》同时废止。 附件1 识别二维码即可查看 附件1：药品注册管理办法（修订草案征求意见稿）及起草说明 附件2 识别二维码即可查看 附件2：药品生产监督管理办法（修订草案征求意见稿）及起草说明 附件3 识别二维码即可查看 附件3：药品经营监督管理办法（征求意见稿）及起草说明 附件4 识别二维码即可查看 附件4：意见建议反馈表

为落实《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）有关药品注册核查的规定，明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，核查中心起草了《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》和《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》。现公开征求意见，欢迎社会各界提出宝贵意见和建议并及时反馈。征求意见时限为2020年5月22日至6月7日。 请填写意见反馈表并发至以下联系邮箱，并在邮件主题中注明“修订意见”。联系人：王元联系邮箱：pai@cfdi.org.cn 感谢您的参与和大力支持。 附件：1. 药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿） 2. 药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿） 2-1 药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（征求意见稿） 2-2 药品注册核查要点与判定原则（生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验）（征求意见稿） 2-3 药品注册核查要点与判定原则（药物II、III期临床试验）（征求意见稿） 2-4 药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（征求意见稿）3.《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》起草说明4. 药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）起草说明5. 意见反馈表国家药品监督管理局 食品药品审核查验中心 2020年5月22日 附件1 药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿） 第一章 总则 第一条【目的与依据】为加强和规范药品注册核查（以下简称注册核查）工作,强化注册核查与审评工作的衔接,保证注册核查工作质量和效率,根据《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》，制定本规定。 第二条【范围】国家药品监督管理局（简称国家局）组织对在境内开展的药品研制、生产现场注册核查适用本规定。省级药品监督管理局（简称省级局）开展注册核查可参照本规定执行。 第三条【定义】注册核查是指为核实药品注册申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动，以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。 第四条【核查类别】按照核查环节，注册核查分为药品注册研制现场核查（以下简称研制现场核查）和药品注册生产现场核查（以下简称生产现场核查）。 研制现场核查是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、一致性的过程。包括药学研制现场核查、药理毒理学研制现场核查和药物临床试验现场核查。 生产现场核查是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量验证、生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的原辅料来源、处方、生产工艺、检验方法和质量标准、稳定性研究等相符合，以及是否具备商业化生产条件的过程。 本规定所指的药品注册检验抽样是指药品监督管理部门在注册核查过程中进行的取样、封样和通知检验。 第五条【有因检查】按照启动原因，注册核查分为常规核查和有因检查。针对国家药品监督管理局药品审评中心（简称药审中心）在审评过程中，发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等，需要现场核实的，核查中心组织开展针对性有因检查，必要时进行抽样检验。 第六条【监管方职责】国家局主管药品注册管理工作，监督管理注册核查工作，督促省级局对注册核查期间发现的重大问题和风险进行调查处置。 药审中心负责根据注册申请风险等级启动注册核查。 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(简称核查中心)组织全国核查资源实施注册核查，对注册核查情况进行审核，按照判定原则对核查结果进行判定，送交药审中心；对于注册核查中发现的问题转送省级局，重大问题和风险报送国家局。 省级局负责对本行政区域内注册核查发现问题的整改情况进行监督落实，对涉嫌违法违规行为进行调查处置。 第七条【申请人义务】药品注册申请人（以下简称申请人）应当保证提交材料的真实、准确、完整、可追溯，并具备药品上市商业化生产条件。申请人及被核查单位应当配合核查工作，在规定时限内接受注册核查。 第八条【检查员权利与义务】检查员依法对被核查单位相关品种注册研制、生产的情况进行核查。 检查员应严格遵守国家法律法规和工作纪律，与申请人和核查对象不存在利益冲突，核查期间认真履行职责，公正廉洁地从事注册核查工作。对被核查单位提供的资料、信息负保密责任。 第二章 核查实施原则 第九条【基本工作原则】注册核查遵循公开、公平、公正的原则，以临床价值为导向，鼓励研究和创制新药，积极推动仿制药的发展。 第十条【注册核查定位】注册核查由药审中心基于药品注册申请风险等级判定后启动，是基于申请人药品注册申请启动的核查事项，注册核查工作围绕该注册申请事项申报资料中涉及的研制内容展开。 在国家局协调下，核查中心与药审中心根据注册申请数量、核查能力实际情况，共同确定年度核查数量及核查比例。 第十一条【局内部沟通】核查中心与药审中心、药品检验等机构建立与审评、检验的工作衔接机制，并加强沟通和交流，共同协调、研究和解决注册核查工作中出现的问题。 注册核查组织实施期间，核查中心可与药审中心就核查对象、核查内容和核查重点进行沟通和调整；核查中心可就现场发现问题等与药审中心相关人员进行讨论。 第十二条【核查质量管理体系】核查中心建立注册核查相关质量管理体系，制定注册核查的标准操作程序及相应的《药品注册核查要点与判定原则》，对检查员进行培训，建立注册核查检查员库，规范注册核查有关工作。 第十三条【核查组织多样性】核查中心可根据注册核查的要求，结合品种特点、核查对象特点和注册风险等级等因素，采取多种模式和方法组织注册核查。核查中心可选择一个或多个核查对象、核查地点，采用实地核查或资料核查，选择全部或部分核查要点，针对全部或部分重点工序动态生产或非动态条件，组织开展注册核查。 有因检查一般围绕检查发起的原因开展，可不提前通知申请人和被核查单位。 核查中心可根据工作需要，要求申请人在核查前向核查中心提交有关资料，用于研究和确定核查组织的模式和方法。 第十四条【同步上市前GMP检查】对于省级局确定需要在注册核查期间开展上市前药品GMP检查的，核查中心协调相关省级局与药品注册生产现场核查同步实施。同步实施的工作模式、组织协调机制由核查中心另行制定。 第十五条【核查总体要求】核查中心基于以下要求，开展注册核查： （一）【真实性】申请人及研制机构和单位应当诚实守信，禁止任何虚假行为；申报资料与原始资料的真实可靠完整； （二）【一致性】申请人用于评价药品安全性、有效性和质量可控性的申报资料内容和研究数据，应当与原始研究资料记载一致；相关生产和质量控制活动应与申报资料一致； （三）【商业化生产条件】商业规模生产工艺验证和现场核查动态生产批次的生产，应当在拟定的商业化生产线上按照药品生产质量管理规范的要求组织生产。现场动态生产批次的批量，原则上应与商业规模生产工艺验证批量或拟定的商业化上市生产批量一致。 第十六条【有限责任】核查报告、核查结果仅针对该次核查范围和内容，不覆盖该注册申请全部注册申报资料中涉及的研制行为的评价，申请人应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证药品研制全过程信息真实、准确、完整和可追溯。 第十七条【优先原则】属于特别审批、优先审评审批品种予以优先安排注册核查。 第十八条【信息公开原则】核查中心向申请人公开注册核查过程，提供可查询的核查工作进度和结论等信息。 核查中心向申请人和被核查单位所在地省级局公开现场核查发现的问题和建议。 第十九条【沟通交流机制】申请人在注册核查前，可以就重大事项进行沟通交流。根据工作需要，核查中心在注册核查过程中和核查查后可组织与申请人的沟通交流。 第二十条【专家咨询制度】核查中心根据工作需要建立专家咨询制度，在注册核查过程中就重大疑难问题听取专家意见。 第二十一条【新模式的探索】核查中心基于国家局药品品种档案和安全信用档案等信息，积极探索基于风险的核查模式的建立；基于信息化管理手段的发展，积极探索远程核查方式的应用。 第三章 核查基本程序 第一节 核查任务的接收 第二十二条【核查任务接收】核查中心对药审中心发起的注册核查任务进行确认，核对注册核查任务及所附注册核查用资料。 对于核查对象明确、核查重点清晰、与核查重点相关的资料齐全完整的,予以接收； 对于不符合注册核查任务接收条件的，待药审中心完善并符合接收条件后，予以接收。 第二十三条【核查序列及告知】对于接收的注册核查任务，核查中心按照任务接收确认时间顺序分别建立药理毒理学研制、药物临床试验、药学研制、生产现场核查序列，统筹安排现场核查。 确认接收的核查任务通过核查中心网站告知申请人。 第二节 核查计划的制定 第二十四条【制定核查计划】核查中心根据药审中心提出的核查对象和核查重点，确定核查地点，综合可协调组织的资源等情况，制定核查计划。 需进行生产现场核查的，申请人还应当在规定时限内，进行生产现场核查确认，向核查中心报送药品注册生产现场核查确认表，明确可接受生产现场核查的情况，并确认在规定的现场核查时限内的关键和主要生产工序的生产安排。 第二十五条【核查时间】核查中心在审评时限内，组织实施注册核查工作，确定核查时间,通知申请人和被核查单位接受现场核查。需要进行动态生产的，还应结合申请人动态生产安排确定生产现场核查时间。 第二十六条【核查组】核查组应当由2名以上具备药品检查员资格的人员组成,实行组长负责制。根据核查品种的具体情况,可有相关领域专家参与注册核查。 参加注册核查的人员应当签署无利益冲突声明、检查员承诺书;所从事的注册核查活动与其可能发生利益冲突的,应当主动提出回避。 第二十七条【观察员】被核查单位所在地省级局选派1名药品监督管理人员作为观察员协助注册核查工作，并负责交接核查组现场移交的涉嫌违法违规等问题，负责将注册核查发现的问题转送给省级局。 第三节 现场核查的实施 第二十八条【核查方案】核查中心实施现场核查前根据核查重点，基于风险原则制定核查方案。核查方案内容包括:被核查单位基本情况、核查品种、核查目的、核查依据、现场核查时间、日程安排、核查内容、核查组成员等。 第二十九条【配合义务】申请人应当协调与药品研制、生产、注册申请相关单位及所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构按要求接受现场核查，必要时协调组织部分核查相关人员、设施设备和材料到指定地点接受核查。 被核查单位应配合核查组工作，开放相关场地，及时提供核查所需的文件、记录、电子数据等，如实回答核查组的询问，保证所提供的资料真实。被核查单位应当选派相关人员协助核查组工作。 第三十条【核查组权利】在注册核查工作中，核查组有权对药品注册相关的单位和机构、人员、设施设备、管理要求等进行核查，进入研制、生产及其他核查相关场地，调阅相关资料，询问相关人员。 对于现场核查发现的问题，核查组有权根据实际情况采取但不仅限于复印、拍照、摄像等方法收集相关证明性材料。 第三十一条【首次会议】现场核查开始时，核查组应当主持召开首次会议，向申请人和被核查单位出示授权证明文件,通报核查人员组成、核查目的和范围、核查日程，声明检查注意事项及检查纪律等,告知被核查单位的权利和义务。 被核查单位应当向核查组介绍核查品种在本单位开展的研究、生产等情况，明确核查现场负责人。 第三十二条【核查执行总体要求】核查组应当按照核查方案的要求，根据核查要点，实施现场核查，详细记录核查时间、地点、核查内容、发现的问题；核查组可以根据现场核查的情况，基于风险评定原则，调整核查实施方案，对于延长或缩短核查时间、增加或减少核查对象等调整情况，需报核查中心批准后执行。 第三十三条【抽样】药品审评过程中启动有因检查时，需要由核查组抽取样品进行检验的，核查组按照药品抽样的有关要求,抽取样品并封样,按要求送交药品检验机构进行样品检验。 现场核查过程中认为有必要进行样品检验的，核查组按照药品抽样的有关要求,抽取样品并封样，同时在核查报告中描述抽样情况，样品按要求送交药品检验机构进行样品检验。 第三十四条【严重风险处置】核查组发现有严重风险的,应当及时采取必要措施控制风险；核查组应对相关证明性材料进行保存，并立即报告核查中心；核查中心经研判后认为确实存在风险的，应当立即向国家局进行报告，同时通知核查组向省级局移交相关证明性材料进行调查处置。 省级局应组织对现场核查期间发现的被核查品种及其他已上市产品的重大问题和风险进行调查处置。 第四节 核查报告的撰写 第三十五条【核查报告及核查结论】核查组应对现场核查情况进行讨论汇总，提出现场核查综合评定意见，并依据核查结果判定原则，作出现场核查结论，撰写形成现场核查报告。现场核查报告应对现场核查过程与结果进行描述，并具备准确性、公正性、完整性和逻辑性等基本要素，必要时，应附所需的支持性证明材料。 第三十六条【核查发现的问题】针对现场核查发现的问题或缺陷,核查组应形成现场核查问题表。 第三十七条【末次会议】现场核查结束前，核查组应当主持召开末次会议，由核查组组长向被核查单位反馈现场核查情况，通报现场核查发现的问题。 被核查单位应对核查组反馈的情况进行确认，有异议的，可提出不同意见、作出解释和说明。核查组应就此予以进一步核实，并结合核实情况对现场核查报告、现场核查问题表相关内容进行必要调整。 现场核查报告应经核查组全体成员、观察员签名。 现场核查问题表应经核查组全体成员、观察员、被核查单位负责人签名，并加盖被核查单位公章。 被核查单位拒绝签字盖章的,核查组应当在现场核查报告中予以注明。被核查单位应就拒绝签字盖章情况另行书面说明，由被核查单位负责人签字，并加盖被核查单位公章。 现场核查结束后，除取得的支持性证明材料外,核查组应将其他材料退还被核查单位。 第三十八条【核查报告和问题表送交】核查组应当按照要求在规定时限内，将现场核查报告、现场核查问题表及相关资料报送核查中心。 现场核查问题表应交被核查单位,并交观察员送相关省级局。 第五节 核查报告的审核 第三十九条【审核】核查中心应当根据核查结果判定原则,对现场核查报告进行审核。 综合考虑品种的类别、发现问题的性质、严重程度，认为能够按照核查结果判定原则对核查结论进行明确判定的,直接作出核查审核结论。 认为现场核查发现的问题影响核查结论判定的，核查中心应当书面要求申请人对相关问题进行反馈或提交解释说明,审核后作出核查审核结论。 对于各类现场核查分别涉及多个核查对象和场地的，核查中心应综合对所涉及所有核查对象和场地的现场核查结果，作出最终核查审核结论。 必要时，核查中心可组织赴现场核实。 第四十条【专家会审】如遇复杂或有争议的问题，核查中心可召开注册核查专家会审会，根据需要组织核查、审评、检验等方面的专家进行论证。核查中心应当综合会审情况作出核查审核结论。 第六节 核查结果的处置 第四十一条【审核结论告知】核查中心将核查审核结论告知申请人。 第四十二条【核查结果报送】核查中心将现场核查报告和核查审核结论等材料按要求在规定时限内，送交药审中心。 第四十三条【发现问题的处理】对于现场核查发现的问题，申请人或被核查单位应进行整改并组织形成整改报告，报送被核查单位所在地省级局审核。 第七节 时限要求 第四十四条【核查基本时限】药审中心在药品注册申请受理后40日内通知核查中心和申请人进行注册核查；核查中心原则上在审评时限届满40日前完成注册核查并反馈药审中心。 正常审评程序的注册核查工作时限一般为120工作日。 申请人应当在收到药审中心核查告知之日起80日内接受现场核查。 进行生产现场核查的，申请人应当在收到药审中心生产现场核查相关告知之日起20日内，向核查中心确认生产现场核查事项；纳入优先审评审批程序的，申请人应当于15日内，向核查中心确认生产现场核查事项。 需要提前通知的，核查中心于现场核查前5日通知申请人和被核查单位。 第四十五条【核查报告报送时限】核查组应当在现场核查结束之日起5日内，将现场核查报告及相关资料报送核查中心。 第四十六条【审核时限】核查中心在现场核查结束之日起40日内完成核查报告审核，作出审核结论，并将注册核查情况和核查结果反馈药审中心。 第四十七条【送样时限】核查过程中认为有必要进行样品检验的，所抽取的样品应在核查结束之日起10日内，送达指定药品检验机构。 第四十八条【不计入时限】申请人现场核查后进行的必要反馈或提交解释说明、因申请人原因延迟现场核查、召开专家咨询会等时间，不计入时限。相关情况影响注册核查时限的，核查中心应通知药审中心。 第四十九条【延长时限】对于因品种特性或注册核查工作遇到特殊情况，确需延长时限的，经核查中心负责人批准后，书面告知申请人延长时限，并通知药审中心，必要时通知其他相关专业技术机构。延长时限不超过原时限的二分之一。 第八节 特殊情形的处理 第五十条【任务终止和退回】药审中心在规定时限内通知申请人进行注册核查后，出现以下情形的，核查中心终止相关注册核查任务，并告知药审中心，终止的注册核查任务，经药审中心评估后可再行启动。 （一）申请人确认不能接受注册核查或确认无法在规定时限内接受现场核查的； （二）申请人不能按照规定时间向核查中心提交生产现场核查确认的； （三）注册核查任务启动后，品种因其他原因，已不予批准且尚未完成核查的； （四）注册核查任务启动后，药审中心告知终止注册程序的； （五）其他需要终止注册核查的。 第五十一条【拒绝、阻碍、限制、不配合核查处置】申请人和被核查单位存在拒绝、阻碍、限制核查，不配合提供必要证明性材料，或存在主观故意导致核查无法完成的，核查结果直接判定为不通过。 第四章 附则 第五十二条【境外核查】对于境外场地进行的注册核查，核查中心需结合《药品医疗器械境外核查管理规定》相关要求组织实施。 核查中心对现场核查发现问题整改情况进行审核。境外核查所占时间不计入注册时限。 第五十三条【解释权】本规定由发文部门负责解释。 第五十四条【实施时间】本规定与《药品注册管理办法》（总局令27号）同步实施。 附件2：药品注册核查要点与判定原则 （征求意见稿） 药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（征求意见稿） 为保证药品注册核查质量，统一核查范围和判定标准，根据《药品管理法》《药品注册管理办法》等法律法规及相关指导原则，特制定《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）》。 本要点和判定原则在药理毒理学研制现场核查方面列举了相应的核查项目，旨在明确现场核查的重点环节和关键要素；核查结果应当依据判定原则进行综合评定。 一、目的 药理毒理学研制现场核查的目的主要是通过对药理毒理学研究的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，检查药理毒理学研究的合规性，核实相关申报资料的真实性、一致性。 二、范围 适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的药理毒理学研制现场核查。 三、现场核查要点 （一）研究机构和人员 1.研究机构名称、研究场所地址及所开展的研究内容应与申报资料相符；在多场所研究中，所有参与研究的机构及其承担职责应完整、准确地反映在申报资料中； 2.开展药物非临床安全性评价研究的机构应通过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证，且研究内容应在机构通过GLP认证的试验项目范围内； 3.审核研究在执行过程中是否对环境、生物安全有风险； 4.委托研究应有委托证明材料； 5.建立有与研究相适应的标准操作规程（SOP）； 6.参与研究人员应具有研究所需专业知识和资格、工作经验和培训经历，并应完整保留主要研究人员档案；参与研究的人员应如实反映在总结报告中。 （二）设施 1.应具备开展研究所需的设施且布局合理、运行正常； 2.涉及实验动物研究的，应具备符合研究要求的动物设施，具有相应的实验动物使用许可证明；应完整保存研究期间动物设施环境控制数据及异常情况处理等记录； 3.受试物/对照品及其配制制剂、生物样本、研究档案和标本等储存保管条件应符合试验方案及机构SOP要求；应完整保存研究开展期间相应环境控制数据以及异常情况处理等记录。 （三）仪器设备 1.应具备研究所需的仪器设备且性能满足研究需求； 2.应完整保留研究期间所使用仪器设备的使用、清洁、保养、测试、校准、确认或验证、维修、异常情况处理、报废等记录； 3.应完整保留研究期间所使用仪器设备的使用记录，仪器设备使用记录的时间及内容应与研究对应一致； 4.用于研究数据采集、传输、储存、处理、归档等的计算机系统（或者包括计算机系统的设备和仪器）应经过验证，并保留相应的验证计划、记录和报告；系统更换硬件、软件或者系统升级、安装补丁后，应进行系统评估并保留有相关评估报告；评估结果需进行验证的，应保留相应的验证计划、记录和报告； 5.具有审计追踪功能的计算机系统应开启审计追踪功能，所产生的电子数据应保有完整的稽查轨迹和电子签名，保证电子数据真实、可溯源； 6.计算机系统所产生的研究数据应及时备份并妥善保存，保证数据完整、可溯源。 （四）受试物/对照品 1.受试物/对照品的接收、保存、分发、使用、留样、返还或废弃等应有完整记录且数量吻合； 2.受试物/对照品保存条件应符合试验方案要求；应完整保留研究期间受试物/对照品及其配制试剂保存条件监测及异常情况处理记录； 3.受试物/对照品的配制、配制后保存、使用、使用剩余后的处理应有完整的记录；每次领用量应与供试品领用记录一致，配制量、使用量、使用后剩余处置量应符合物料平衡； 4.应完整保留研究所需毒麻药品、造模试剂（药品）等的配制、保存、使用、返还或废弃等记录。 （五）实验系统 1.实验动物为实验系统 （1）研究所需实验动物的来源应清晰合规。实验动物供应商应具有相应的资质证明；应完整保留实验动物合格证及其他相关证明性文件； （2）实验动物种、系、数量、年龄、性别、体重范围、等级等信息应与申报资料相符； （3）实验动物应有合适的个体标识，保证动物个体在研究期间的可追溯性； （4）实验动物接收、检疫、使用、处理等应保存完整记录且数量吻合，并与申报资料相符； （5）实验动物饲料、垫料和饮用水等的名称、来源、批号、有效期以及主要控制指标应与申报资料相符，并且与原始记录中的检测结果一致； 2.实验动物以外的其他实验系统 （1）研究所需实验系统的来源应清晰合规，应完整保存实验系统购入（转入）、质量鉴定等相关证明性文件； （2）实验系统的保存、取用、传代等应保存完整记录，且记录的时间、数量等信息应与研究相符。 （六）生物样本 应完整保存生物样本采集、标识、运输、保存、交接、处理、分析检测等相关记录，且具有可追溯性。 （七）原始记录 1.核查申报资料与试验方案、原始数据、总结报告的一致性； 2.研究各项原始记录应真实、及时、准确、完整、可追溯，且结果与申报资料一致；数据修改不得覆盖原有数据痕迹，并标注修改人、修改日期和修改理由； 3.数据重测应遵循数据重测SOP，并记录重测的原因，保留每次测定的结果以及选择结果纳入试验报告的理由； 4.现场抽查实验各类型原始数据，核查与申报资料的一致性。现场抽查数据类型一般包括但不限于： （1）应完整保存实验系统可追溯的接收、分组、给药、检测频率、废弃等记录，并与申报资料一致。如： 动物体重记录完整； 动物摄食量和饮水量记录完整； 动物观察和给药记录及生理指标检测记录完整； 动物麻醉、处死、解剖记录完整； 复苏、传代、培养、加样、给药记录完整等； （2）应完整保存可追溯的受试物和对照品的接收、配制、分析（均一性、浓度、稳定性）、使用、返还等记录，并与申报资料一致。如： 受试物与对照品的稳定性、纯度含量、规格、数量、理化特征、保存条件、有效期等记录完整； 配制记录、分发与返还记录等完整； （3）应完整保存可追溯的生物样本（血液、尿液、组织等）采集（时间等）、标识、处理、转运、交接、检测及保存等记录，并与申报资料一致。如： 生物样本交接记录，运输温度完整； 溶媒、血浆中受试物和对照品分析方法建立及确证的相关记录完整； 抽查毒代动力学数据，包括纸质图谱是否包含完整的信息，并与数据库中电子图谱一致。原始图谱及数据是否与总结报告一致； 病理检测相关记录完整（如：解剖、组织留取、病理制片和阅片记录等）； 5.试验方案和SOP的偏离应及时记录、评估并如实反映在总结报告中。 （八）其他 1.现场核查期间，申请人及被核查研究机构应确保研究原始资料保存完整并能够及时提供、接受核查，包括试验方案的原件、原始数据、标本、相关检测报告、留样受试物和对照品、总结报告的原件以及研究有关的各种文件； 2.现场核查期间，申请人及被核查研究机构应积极配合核查工作，不得阻挠、干扰现场核查工作。 四、核查结果判定原则 （一）申报资料与原始资料一致，核查未发现真实性问题、发现的问题对数据的质量和可靠性基本无影响的，核查认定为“通过”。 （二）核查未发现真实性问题，但发现的问题对数据的质量和可靠性可能有较大影响的，核查认定为“需审评重点关注”。 （三）核查发现以下情形之一的，核查认定为“不通过”： 1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人和被核查单位不能证明其真实性的； 2.发现的问题对数据质量和可靠性有严重影响的； 3.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查的。 附件2-3 药品注册核查要点与判定原则（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）（征求意见稿） 保证药品注册核查质量，统一核查范围和判定标准，根据《药品管理法》、《药品注册管理办法》等法律法规及相关指导原则，特制定《药品注册核查要点与判定原则（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）》。 本要点和原则根据药品注册核查的目标，阐明了药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查范围和重点，确定了核查结果的判定依据和原则。基于现场核查结果，依据判定原则，最终形成对药品注册临床试验现场核查的综合评定结论。 一、目的 药品注册现场核查（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）的目的主要是通过对药物临床试验现场核查的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，检查药物临床试验现场核查的合规性，核实相关申报资料的真实性、一致性。 二、范围 （一）适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的药品注册研制现场核查中的药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查。药审中心发起的Ⅳ期等药物临床试验现场核查参考本核查要点执行。 省级药品监督管理局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。 （二）药物临床试验现场核查，是对注册申请资料中的临床试验情况进行现场核查，主要对研究者承担职责情况，包括执行试验方案、数据记录和结果报告等方面进行核查。必要时，可对合同研究组织或临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查，对临床试验用药物进行抽查检验。 三、现场核查要点 （一）临床试验许可与条件 1.具有合法的《药物临床试验批件》或《临床试验通知书》。 2.具有药物临床试验伦理委员会批件。 3.药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构开展。其中,疫苗临床试验应当由符合国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。 4.研究者、机构与申办者应在试验开始前签署临床试验合同，对相关的责任义务进行约定。 5.临床试验各环节参与人员应得到授权。 6.被授权人员应得到与授权内容相应的培训，应具备临床试验所需的专业知识、培训经历和技术能力。 7.对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录。 8.申办者/合同研究组织（CRO）按照药物临床试验管理规范（GCP）原则、方案及合同履行了相应职责的文件和记录。 9.医疗机构临床实验室应保证检测系统的完整性和有效性，对需要校准的检验仪器、检验项目和对临床检验结果有影响的辅助设备定期进行校准。 10.医疗机构临床实验室应当参加经国家卫生健康部门认定的室间质量评价机构组织的临床检验室间质量评价。 （二）伦理审查 1.项目审查的伦理委员会到会人员符合法定到会人数要求。 2.伦理审查应当有书面记录，并注明会议时间及讨论内容。 3.试验方案、知情同意书、招募广告及其修订版等应经伦理委员会批准。 4.伦理委员表决票及审查结论保存完整且与伦理审批件一致。 5.伦理委员会对收到安全性信息的处理应根据相应SOP执行。 6.试验方案设计应符合我国GCP要求，试验用相关日记卡、问卷等应满足数据收集要求。 （三）临床试验实施过程 1.知情同意书的签署 （1）受试者签署的各版本知情同意书内容应符合GCP要求。 （2）知情同意书的版本、签署者及见证人（如需要）的签字（或手印）、签署时间等应符合GCP要求。 （3）向受试者或其法定代理人解释试验内容并获得知情同意的研究者或指定研究人员应为经过授权的研究人员，且具备在本院的执业资质。 （4）知情同意书签署时间不得早于伦理批准时间，筛选时间不得早于知情同意书签署时间。 2．受试者筛选入组及方案执行 （1）应有足够的文档证据支持以确保所有受试者确实参与了临床试验。 （2）受试者筛选，应满足临床试验方案规定的入选/排除标准的要求并留存有足够的支持性证据。 （3）研究者应当遵守临床试验方案规定的随机化程序给予受试者试验药物。 （4）盲法试验（如涉及）应当按照试验方案的要求设盲、保持盲态和实施揭盲;意外破盲或因严重不良事件（SAE）需紧急揭盲应书面说明原因。 （5）研究者应按照临床试验方案规定的试验流程和评估方法实施试验（包括访视时间点、随访检查和评估等）。 （6）研究者应按照临床试验方案规定的给药方案（包括剂量、间期、疗程、给药方式和配制方法等）给予受试者试验药物。 （7）生物样本采集、处理、保存、转运等过程应符合试验方案要求。 （8）除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的SAE外，研究者应当立即向申办者书面报告所有SAE，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。 （9）涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告。 （10）对非预期严重不良反应（SUSAR）报告，申办者应按照 ICH E2A对报告时限和报告内容的要求向药审中心报告。 （11）研究者对不良事件（AE）、SAE与药物相关性判断应符合试验方案中规定的标准。 （12）研究者应确保发生AE、SAE的受试者得到里及时合理的治疗。 3.临床试验数据记录和报告 （1）临床试验相关原始记录的管理应符合医疗和试验要求，有原始医疗文件做支撑。包含试验关键信息的纸质记录的发放和回收应当受控。 （2）研究者应当按照申办者提供的指南填写和修改病例报告表，确保各类病例报告表及其他报告中的数据准确、完整、清晰和及时。 （3）以患者为受试者的临床试验，相关医疗记录应当载入门诊或住院病历系统。病史记录中应当记录受试者知情同意的具体时间和人员。 （4）临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应当首先选用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹。 （5）源数据（1）和病例报告表中的数据修改应当留痕，不能掩盖初始数据，保留修改轨迹，必要时解释理由，修改者签名并注明日期。 （6）核查原始记录，与病例报告表和总结报告（或数据库）中记录的AE进行核对，核实并记录漏记、误判、误记的AE例数及具体情况。 （7）核查原始记录，与病例报告表、总结报告（或数据库）核对，核实SAE漏报、瞒报的情况。 （8）申报资料的总结报告中筛选、入选和完成临床试验的例数与分中心小结表及实际临床试验例数一致。 （9）试验筛选失败、脱落、中止、退出的病例，筛选失败、脱落、中止和退出的原因应与总结报告一致。 （10）原始记录与数据库之间的一致性。 4．临床试验数据溯源 （1）核查病例报告表中入组、知情同意、病史或伴随疾病访视、用药医嘱、病情记录等信息与试验原始记录及HIS系统的关联性和一致性。 （2）核查试验原始记录、HIS系统中的合并用药（方案规定禁用/非禁用）/治疗的记录与病例报告表、总结报告的一致性，并记录漏记合并用药/治疗的具体情况。 （3）核查病例报告表中的检查数据与检验科、影像科、心电图室、内镜室（LIS、PACS等信息系统）等检查数据是否一致。 （四）试验用药品管理 1.应保留试验用药品的来源证明、检验报告和在GMP条件下生产的证明文件。 2.研究者和临床试验机构应当指派有资格的药师或其他人员管理试验用药品。 3.试验用药品的接收、贮存、分发、回收、退还及未使用的处置等环节应有记录。 4.试验用药品运输和储存过程中的条件符合方案要求。 5.试验药物的使用数量和剩余数量应当与申办者提供的数量一致。 6.核对药品管理各项记录中的试验用药品批号与药检报告、总结报告等资料是否一致。 （五）中心实验室 1.有关检验项目应通过国家级室间质评或其他方法验证其检测结果可靠性等。 2.中心实验室应按照相关要求和制度，及时向研究者报告各项实验室检查值。 3.应建立实验室质量管理体系。 4.待测样本接收、处理、检验检测、储存、归还（如适用）、销毁等过程是否具有完整的管理记录。 5.待测样本检测是否根据方案和SOP要求及时进行检测。复测是否符合实验室相关SOP。 6.检验方法是否经过验证/确认并符合方案要求，是否保存方法学验证/确认记录。 7.仪器设备使用、维等护、校准记录是否完整。是否保存仪器验证记录、仪器设备使用记录、检查维护记录等。 （六）临床试验数据采集与管理 1.病历报告表中数据的修改应当使初始记录清晰可辨，保留修改轨迹，必要时解释理由，修改者签名并注明日期。 2.计算机化系统数据修改的方式应当预先规定，其修改过程应当完整记录，原数据（如保留电子数据稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹）应当保留。 3.若数据处理过程中发生数据转换，确保转换后的数据与原数据一致和该数据转化过程的可见性。 4.研究者应当保存对病历报告表进行修改和更正的相关记录。 5.外部数据（2）应确保数据可溯源。 6.数据库锁定的条件和流程应遵守数据库锁定的SOP。 7.数据库锁定过程和时间应有明确的文档记录，对于盲法临床试验，数据库锁定后才可以揭盲。 （七）委托研究 1.临床试验涉及到的所有由其他部门或单位进行的研究、检测等工作，应有委托协议/合同，应对委托方和被委托方的责任义务予以明确。委托协议/合同反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱等研究结果是否为加盖其公章的原件。根据审评需要对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。 备注： （1）源数据：指临床试验中的原始记录或者核证副本上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果、以及用于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。 （2）外部数据：外部收集并将导入至临床试验数据管理系统（CDMS）的数据，包括所有导入的数据及其文件和用于外部数据质量控制的所有文件。外部数据包括但不限于：生物样本分析数据（实验室数据、药代动力学/药效学数据、生物标记物的检测数据等）、外部仪器检测数据（血生化、心电图、血流仪、生命体征监测、影像学检查等）、电子日志、交互应答系统的数据、IRC独立影像学评估数据等。 四、核查结果判定原则 （一）申报资料与原始资料一致，核查未发现真实性问题、发现的问题对受试者的权益与安全、数据的质量和可靠性基本无影响的，核查认定为“通过”。 （二）核查未发现真实性问题，但发现的问题对受试者的权益与安全、数据的质量和可靠性可能有较大影响的，核查认定为“需审评重点关注”。 （三）核查发现以下情形之一的，核查认定为“不通过”： 1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人和被核查单位不能证明其真实性的； 2.发现的问题对数据的质量和可靠性有严重影响的； 3.发现的问题，严重危害受试者权益与安全的； 4.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查的。 附件2-4 药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（征求意见稿） 为保证药品注册核查质量，统一核查范围和判定标准，根据《药品管理法》《药品注册管理办法》等法律法规及相关指导原则，特制定《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）》。 本要点和原则根据药品注册核查的目标，阐明了药学研制、生产现场核查范围和项目，明确了现场核查的重点环节和关键要素，并确定了核查结果的判定依据和原则。药品注册核查结论需基于药品研制现场和生产现场合规性和数据可靠性的检查结果，依据判定原则，最终形成对药品注册申请真实性、一致性和商业化生产条件的综合评定结论。 一、目的 （一）药学研制现场核查（本文件以下简称研制现场核查）的目的主要是通过对药学研制情况（包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等）的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，核实申报资料的真实性、一致性。 （二）药品注册生产现场核查（以下简称生产现场核查）的目的主要是通过对申报品种的商业化生产条件和能力、数据可靠性进行实地核查，核实申报资料的真实性，核实商业化生产规模下相关生产和质量控制活动与申报资料（如处方、生产工艺、质量标准、关键设施设备等）的一致性以及商业化生产条件。 二、范围 （一）适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的研制现场核查和生产现场核查。 省级药品监督管理局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。 （二）一般情况下，研制现场核查以确证性临床试验、生物等效性研究等药物临床试验相关批次为起点，直至商业化工艺验证批次前为止，重点包括确证性临床试验批次/生物等效性研究批次等药物临床试验批次、技术转移批次、申报资料所涉及的稳定性试验批次等关键批次。必要时，可前溯至研究立项、处方筛选、工艺优化等研究内容。 豁免药物临床试验的，以质量对比研究批次为起点，无对比研究的，以工艺处方基本确定后的批次为起点。 （三）一般情况下，生产现场核查以技术转移所获取的知识为基础，以工艺验证批次为起点直至现场动态生产批次为止，重点包括工艺验证批次、动态生产批次以及在此期间的相关变更、稳定性试验等研究、试制的批次。 （四）根据需要开展的原料药、药用辅料、直接接触药品包装材料生产企业或供应商，以及其他委托机构的延伸检查，可参照本核查要点进行。 三、研制现场核查要点 （一）质量管理 开展药物研究开发，应当建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，应当具有与药物研究内容相适应的人员、设施、设备、仪器等，制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施。 1.组织机构和人员 应当建立与研究内容相适应的管理机构，以进行相应质量管理。 应当配备具有适当资质（含学历、培训或实践经验）的管理和研究人员，遵守国家相关法律法规的规定，保证试验数据与资料的真实性和可靠性。 2.研究条件 应当具有与研究内容相适应的场地、设施、设备、仪器和管理制度或标准操作规程，并与研究记录和申报资料一致。 3.文件和记录 应当建立文件和记录管理的制度或标准操作规程。药物研究开发全过程应有相应记录，包括预试验和探索性研究的数据和记录。 4.变更和偏差管理 至少在药物进入临床阶段后就应当建立与药物研发阶段相适应的变更、偏差和失败管理制度或标准操作规程，针对关键批次出现的偏差或失败应当得到适当的调查和/或分析,并进行记录。 5.委托研究 委托其他机构进行全部或部分药学研究及样品试制的，委托方应当对受托方的研究能力、质量管理体系等进行评估，以确证其研究条件和研究情况。双方应当签订委托合同或其他有效证明。委托方应当对委托研究的过程和结果负责，并确保委托研究过程中的数据可靠性。受托方应当遵守相关要求，保证研究及样品制备过程规范、数据真实可靠、研制过程可追溯。 （二）处方和工艺 处方和工艺研究过程应当完整科学、设计合理，相关研究记录应当真实完整，与申报资料一致。 1.研究确定的处方组成、工艺流程图、工艺描述、关键工艺参数和范围，应当与申报资料一致。 2.处方工艺研究确定的试验数据、时间，应当与申报资料一致。 （三）样品试制 1.研制样品试制记录，尤其是关键批次样品的试制记录应当完整保存。 2.关键批次样品的处方和生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、使用的主要生产设备型号、技术参数及原始记录等应与申报资料一致。 3.样品试制量、剩余量与使用量之间应当能够对应。应保留试制样品实物，处方工艺确定后生产的关键批次样品在上市申请批准前不得销毁。 （四）原辅料与直接接触药品的包装材料和容器 1.关键批次样品试制所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器等具有合法来源（如供货协议、发票等），并与申报资料一致。 菌毒种、细胞株、血浆来源应合法、清晰、可追溯，并与申报资料一致。 药材及中药饮片基源和产地应明确，并与申报资料一致。 2.原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料和容器等的使用时间和使用量应与样品研制情况相匹配。 各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等符合申报资料要求。 3.结合制剂特点制订的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的内控标准，相应研究过程应与申报资料一致。 4.关键批次样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料和容器应有检验报告书，并与申报资料一致。 （五）质量控制 1.关键批次研究使用的仪器设备应当经必要的检定或校验合格，有使用记录、维护记录和检定校验记录，与研究时间对应一致，记录内容与申报资料一致。 2.用于质量研究的样品批次、研究时间与样品试制时间应当能够对应。 3.质量研究各项目,如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究及实验方法学考察的原始记录、实验图谱数据应当完整可靠，数据格式应当与所用的仪器设备匹配。 （六）技术转移 从药品研制到生产阶段的技术转移是一个系统工程，其目的是将在研制过程中所获取的产品知识和经验转移给生产企业。接受技术转移的生产企业应当有能力实施被转移的技术，生产出符合注册要求的药品。 1.技术转移应当完成技术文件的转移，并有相应关键文件和记录。 2.应当对技术转移过程涉及的人员、设备、工艺、物料等因素进行技术评估，并在技术转移过程中采取相应措施，降低风险。 3.技术转移或工艺放大后应当完成工艺验证，验证数据应能支持商业化批量生产的关键工艺参数。 4.分析方法的转移应经过确认，并有记录和报告。 （七）对照品和参比制剂 1.所用的对照品/标准品具有合法来源证明，并与申报资料一致。如为工作对照品，应有完整的标化记录且应在效期内使用；有对照品/标准品的接收、发放、使用记录或凭证，应与实际的研究/评价工作相吻合。 2.所用的参比制剂应与申报资料一致，有明确的来源及来源证明，如购买发票、赠送证明等；有参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等；有参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证，应与实际的研究/评价工作相吻合。 3.对照品/参比制剂应按其规定的贮藏条件保存，并与申报资料一致。 （八）稳定性研究 企业应制定稳定性研究方案，并根据稳定性研究方案开展研究工作。稳定性研究的批次应与申报资料一致。 1.稳定性研究样品所用直接接触药品的包装材料和容器应与申报资料一致。 2.稳定性研究样品放置条件等，应与申报资料一致。 3.稳定性研究过程中各时间点原始检验记录数据应与申报资料一致。 4.稳定性研究所涉及的数据应能溯源，并完整可靠。 （九）数据可靠性 申报资料中的数据均应真实、准确，能够溯源，相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应与申报资料一致，并且，研制单位应采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等，以确保数据可靠。其中，方法学验证及之后影响产品质量和稳定性数据评价的研究数据尤为重要。 1.质量研究及稳定性研究中的数据（包括试验图谱）应当可溯源：红外光谱法、紫外可见分光光度法、高效或超高效液相色谱法、气相色谱法等得出具有数字信号处理系统打印的图谱，应当具有可追溯的关键信息（如图谱数据文件的存储路径、数据采集日期、采集方法参数等），各图谱的电子版应当保存完好；电子天平的称量打印记录应可追溯；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）应当有照片或数码照相所得的电子文件。 2.药物研究期间，具有数字信号处理系统设备应当开启审计追踪功能，被核查数据应当在采集数据的计算机或数据库中。审计追踪功能应能显示对以前保留数据与原始数据所有更改情况，应能关联到数据修改者，并记录更改时间及更改原因，用户应没有权限修改或关闭审计追踪功能。 3.纸质图谱编码/测试样本编码应当与原始记录对应，可溯源。 4.电子图谱应为连续图谱，如有选择图谱、弃用图谱情况，应提供相应说明或依据。 5.数据应能归属到具体的操作人员。具备计算机化系统的试验设备，其每名用户应当设定独立的账号密码。 四、研制现场核查结果判定原则 （一）对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认，未发现申报资料真实性、一致性及数据可靠性问题的，核查认定为“通过”。 （二）对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认，未发现申报资料真实性问题，发现申报资料的部分非关键信息不一致或虽然发现数据可靠性问题但不影响对药品安全性、有效性、质量可控性评价的，核查认定为“需审评重点关注”。 （三）对研究过程中原始记录、数据进行核实和/或实地确认，发现以下情形之一的，核查认定为“不通过”。 1.发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人不能证明其真实性的； 2.关键研究活动、数据缺少原始记录导致无法溯源的； 3.发现与申报资料不一致，可能影响质量评价的； 4.存在严重的数据可靠性问题，导致对药品安全性、有效性、质量可控性的评价产生影响的； 5.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查的。 五、生产现场核查要点 （一）质量管理 药品生产企业应具备涵盖影响药品质量所有因素的质量体系，具有与药品生产相适应的组织机构，并建立质量保证系统以保证质量体系的有效运行。 1.质量管理应当涵盖影响药品质量的所有因素，确保生产的产品符合申报工艺和质量要求，并最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。 2.企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，并为实现质量目标提供足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备。 3.企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，明确各部门职责，确保技术转移合理并可追溯。 4.企业应当配备足够数量的并具有适当资质的管理和操作人员。关键人员、关键岗位人员应经培训并了解本产品知识，关键岗位人员必须熟悉本产品的关键质量控制、关键生产操作要求。 5.企业应当建立满足本产品生产质量要求的管理文件，包括产品技术转移管理文件、药品生产质量管理规范相关生产质量文件以及产品研发资料的管理文件等。 6.企业应当按照药品生产质量管理规范要求，建立变更控制、偏差管理、供应商管理、检验结果超标处理等相应管理标准操作规程，并按规程实施。所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与药品研发生命周期相适应。 7.企业应当建立质量风险管理系统，根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 （二）厂房与设施、设备 企业的厂房、设施、关键生产设备应当与注册申报资料一致，并与商业化批量生产匹配，药品生产过程中防止污染与交叉污染的措施应当有效。 1.生产厂房与设施、仓储条件等应满足样品商业化批量生产要求，关键生产设备生产能力与商业化批量生产相匹配。 2.为增加注册申报品种的生产，原有厂房与设施、设备应当进行评估，必要时还应进行相应的变更。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键生产设备应经确认,包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认。 3.如非专用生产线，应当评估共线品种的合理性，评估共线生产带来的污染与交叉污染的风险,并采取防止污染与交叉污染的有效措施；应当建立有效的清洁程序并经验证，其活性物质残留限度标准建立应当基于毒理实验数据或毒理学文献资料的评估。 （三）物料 涉及相关物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程，应当确保物料在上述过程不发生污染、交叉污染、混淆和差错。 1.生产过程所需的原辅料/关键物料（包括生物制品所用的菌毒种、细胞、血浆、佐剂、培养基等）和包装材料等应有相应管理制度并遵照执行。 2.能够按照管理规程对产品生产所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的供应商进行审计和管理。 3.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器的质量标准、生产商/来源应当与注册申报资料一致，按照相关标准操作规程进行取样和检验，并出具全项检验报告。 各级菌毒种种子批、细胞库的建立、检验、放行等应符合申报资料要求。 4.原辅料和直接接触药品的包装材料和容器应按照相应要求进行储存、使用和管理，并制定合理的储存期限。 （四）批量生产 以商业化规模的工艺验证为起始，确认企业生产工艺与注册资料的一致性，以及持续稳定生产出符合注册要求产品的能力。 1.商业化规模的工艺验证批等关键批次及现场动态生产批次（如有）的处方、批量、实际生产过程、批生产记录应与工艺规程/制造检定规程和注册申报工艺一致。 工艺验证数据应当支持批量生产的关键工艺参数，并在规定范围内。如有工艺验证批次之外的其他试制批次，应当能追溯产品的历史生产工艺数据以及与产品相关的质量情况。 2.批生产记录、设备使用记录、物料领用记录、检验记录等各项记录信息应当一致，并具有可追溯性。 3.中药材前处理、炮制方法等应与申报资料一致，并在产品工艺规程中明确，如外购饮片，质量协议应明确前处理、炮制的要求。 （五）质量控制 质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品质量控制相适应，应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及相应的标准品或对照品等相关标准物质。企业应当建立相应质量控制制度，按药品生产质量管理规范要求进行取样、检验，并得出真实可靠的检验结果。 1.检验设施设备仪器应经过检定或校准，并在有效期内，使用记录可溯源。 2.样品、标准物质、试剂、菌种等应按照规定管理和使用。 3.样品、中间产品/中间体和关键物料的质量标准应当与申报的质量标准一致，并按要求进行检验。检验方法应按规定经过方法学验证或确认。 4.产品应当按规定进行稳定性试验；有存放效期的中间产品/中间体，必要时也应当进行相应研究。 5.如有委托检验，双方应签订合同或协议，委托方应进行审计，确保受托方提供的数据可靠。 （六）数据可靠性 企业应当采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等，以确保数据可靠。申报资料中的数据均应真实、准确，能够溯源，相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应与申报资料一致。其中，工艺验证及其稳定性试验等生产、检验数据尤为重要。 1.相关原始记录，尤其是原始电子数据应与申报资料中的纸质数据一致。数据应当清晰、可读、易懂、可追溯，数据保存应当确保能够完整地重现数据产生的步骤和顺序。 2.根据生产、检验或其他相关记录中的签名能够追溯至数据的创建者、修改人员及其他操作人员。 3.生产和检验所用计算机化系统应当经过验证，其数据相关用户分级管理与权限应设置合理。 4.关键批次的关键数据产生应使用数据审计跟踪系统确保数据可靠性。不具备数据审计跟踪功能的分析仪器，应有足够的措施保证其数据可靠性。 5.质量研究各项目，例如溶出度/释放度、有关物质、含量/效价等关键质量属性研究的原始记录、实验图谱及实验方法学考察内容，其原始数据应完整可靠，电子数据格式应与所用的仪器设备匹配。 六、生产现场核查结果判定原则 根据《药品管理法》、《疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》等法律法规，生产现场核查的判定原则制定如下： （一）生产过程及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录、数据进行核实，未发现真实性、数据可靠性、或与申报资料不一致的问题，具备药品上市商业化生产条件的，核查认定为“通过”。 （二）生产过程及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录、数据进行核实，未发现真实性问题，发现与申报资料不一致或数据可靠性问题但不影响对药品质量评价的，或者虽基本具备药品上市商业化生产条件但尚需进一步完善的，核查认定为“需审评重点关注”。 （三）生产过程及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录、数据进行核实，发现以下情形之一的，核查认定为“不通过”： 1.存在严重偏离药品生产质量管理规范等相关法律法规，可能对产品质量带来严重风险的或者对使用者造成危害的； 2.发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人不能证明其真实性的； 3.无法证明能按照申报的上市商业化生产条件实现持续稳定生产的； 4.存在严重的数据可靠性问题，导致对药品质量的评价产生影响的； 5.拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查的； 6.涉嫌违反药品监督管理相关法律、法规的。 附件3 《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》起草说明 为贯彻落实《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）关于药品注册核查实施工作相关要求，加强药品注册核查管理，规范药品注册核查工作程序，核查中心组织起草了《药品注册核查实施原则和程序管理规定（征求意见稿）》（以下简称《规定》）。现将文件起草有关情况说明如下： 一、起草背景 新修订《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）将于2020年7月1日起施行。《办法》调整了药品注册审评审批工作流程，将串联审评变更为并联审评，重新确定了注册核查工作责任主体，明确了注册核查的工作内容和目的。 《办法》明确了国家局各专业技术机构在药品注册审评审批过程中的事权，规定核查中心组织开展药品研制和生产注册核查工作，并制定公布药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求。 二、起草经过 核查中心在深入学习领会《办法》精神的基础上，参考《药品注册现场核查管理规定》（国食药监注〔2008〕255号）和《关于药品注册现场检查工作有关事宜的函》（药监药注函〔2019〕1020号）中药品注册现场检查工作程序的相关要求，结合药品医疗器械审评审批制度改革后形成的注册研制、生产现场核查的经验，重新对注册现场核查实施的原则和工作流程进行了规定。 核查中心对注册研制现场核查和注册生产现场核查的工作要求进行集中讨论，确定撰写思路，明确注册核查的目的、依据、定位、种类、组织原则、核查的规定性工作程序和管理要求，以及相对人、相关方之间的沟通交流。 起草过程中，核查中心在原有不同类型注册核查工作程序的基础上，对照《办法》要求调整完善，对各类注册核查程序进行统一要求，鉴于各类核查内容和要求不同，分别形成不同类型注册核查的核查要点和判定原则。 核查中心自2019年12月启动药品注册核查实施原则、程序、时限相关文件起草工作，多次征求药品注册司、药审中心及部分业内专家意见，进行多轮修订，形成本《规定》。 三、主要内容 《规定》共四章，五十四条，主要内容包括： 第一章总则。主要规定了注册核查的目的与依据、核查的范围、定义、类别、监管方事权划分、申请人和检查员的职责义务等。 第二章核查实施原则。主要规定了核查的基本原则及定位、重点对核查质量体系、核查组织模式、核查总体要求进行表述，明确了内外部沟通交流和专家咨询机制及信息公开等原则，为注册核查工作与上市前药品GMP符合性检查建立衔接端口。 第三章核查基本程序。重点对各类核查的实施流程进行确定，包括任务接收、计划制定、核查实施、报告撰写、报告审核、结果处置等，同时对工作时限、特殊情形处理等要求予以规定。 第四章附则。主要涉及境外检查的组织要求及实施时间等。 四、重点说明的问题 （一）注册生产现场核查的调整 1.注册生产现场核查由对生产情况的一致性、真实性、符合性检查，调整为对上市商业化生产条件的核实和对申报资料的真实性、一致性核实； 2.注册生产现场核查可能需动态生产，被核查单位要组织厂房设施设备、人员、物料等进行生产，故申请人需对现场检查期间准备动态生产情况进行确认。被核查单位应确认在核查期间具备组织动态生产的能力； 3.注册生产现场核查取消了对现场核查期间动态生产批次数量的要求。为保证核查质量，核查中心可要求企业生产现场核查期间开展部分或全部生产环节的动态生产。 （二）核查组织模式的多样性 在组织实施各类核查过程中，核查中心可根据药审中心提出的核查要求，同时结合品种特点、核查对象特点和注册风险等级等因素，采取多种模式和方法组织核查。 （三）时限管理要求 为保证注册核查任务在规定时限内完成，核查中心规定了从注册核查启动点至组织安排核查时限为80日（其中包括申请人确认生产核查时限20日），核查中心审核核查情况、提出核查结果时限为核查结束后40日。 为落实《办法》中优先审评品种优先安排现场核查的要求，保证优先审评品种核查时限符合审评时限要求，申请人确认生产核查时限为15日。 （四）注册核查与监管工作的衔接 省级局负责对本行政区域内相关单位注册核查发现的问题的整改情况进行监督落实，对涉嫌违法违规行为进行调查处置；整改情况影响核查结果认定的，核查中心可要求企业提交整改材料。 在注册核查过程中，如发现严重风险涉及已上市产品，核查组应对相关证明性材料进行保存，并立即报告核查中心；核查中心经研判后认为确实存在风险的，应当立即向国家局进行报告，同时通知核查组向省级局移交相关证明性材料。 附件4 药品注册核查要点和判定原则（征求意见稿）起草说明 为落实药品审评审批制度改革要求，贯彻实施新修订《药品注册管理办法》（以下简称《办法》），国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）组织起草了《药品注册核查要点和判定原则（药理毒理学研究）（征求意见稿）》、《药品注册核查要点和判定原则（生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验）（征求意见稿）》、《药品注册核查要点和判定原则（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）（征求意见稿）》、《药品注册核查要点和判定原则（药学研制和生产现场）（征求意见稿）》。 一、起草背景 2008年，原国家食品药品监督管理局发布《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》（国食药监注〔2008〕255号），对药品注册现场核查的程序、要点和判定原则进行了规范。 2017年11月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于调整药品注册受理工作的公告》（2017年第134号），要求核查中心统一组织开展药品注册现场核查，但核查要点和判定原则未做调整。 《办法》对药品注册核查工作提出了新的要求。药品注册核查不是全体系的药品生产质量管理规范检查，其主要目的是核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等。因此，有必要起草《药品注册核查要点和判定原则》，以适应新的法律法规要求。 二、起草经过 核查中心在深入学习领会《办法》精神的基础上，研究借鉴国际经验，结合药品审评审批改革中药品注册核查的经验和做法，将药品注册现场核查的要点和判定原则分为药理毒理学研究、临床试验、生物等效性试验、药学研制和生产现场核查4种类型。 在国家药品监督管理局起草新《办法》的同时，核查中心即着手研究修订药品注册核查要点和判定原则。2019年6月6日，核查中心组织部分省市药品注册、审评、核查等方面的专家研讨药品注册核查原则、标准和要求；2019年7月、11月和2020年1月，核查中心又多次组织专家和药审中心相关处室负责人对药品注册核查的原则和要求进行了研究，并形成了药品注册核查要点与判定原则草案。之后，又多次征求药品注册司、药审中心、部分省级局及业内专家的意见，修订形成了药理毒理学研究核查要点和判定原则，生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验核查要点和判定原则，药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验核查要点和判定原则，药学研制和生产现场核查要点和判定原则等4个征求意见稿。 三、主要框架和内容 每种类型的核查要点和判定原则均分为目的、范围、核查要点和判定原则4部分。根据对药品审评中可能影响药品安全性、有效性、质量可控性评估的程度，核查结果分为“通过”、“需审评重点关注”和“不通过”。 （一）《药品注册核查要点和判定原则（药理毒理学研究）（征求意见稿）》分为4部分： 第一部分为目的。该部分进一步确认了药理毒理学研究注册现场核查的目的。 第二部分为适用范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的涉及药理毒理学研究的药品注册现场核查。 第三部分为核查要点。该部分从研究机构和人员、设施、仪器设备、受试物/对照品、实验系统、生物样本、原始记录、其他等8个方面提出了现场核查的要点。 第四部分为判定原则。明确了核查结果认定为“通过”及“需审评重点关注”的标准，并列明了核查结果认定为“不通过”的3种情形。 （二）《药品注册核查要点和判定原则（生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验）（征求意见稿）》分为4部分： 第一部分为目的。该部分进一步确认了生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验注册现场核查的目的。 第二部分为适用范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的涉及生物等效性试验和药物Ⅰ期临床试验的药品注册现场核查。 第三部分为核查要点。临床部分从临床试验条件与合规性、伦理审查、知情同意、受试者的选择与退出、临床试验过程的执行与记录、安全性指标的处置记录与报告、受试者的管理、试验用药品的管理、生物样品的管理、委托研究等10个方面提出了现场核查的要点；生物样品分析部分从生物样品分析条件与合规性、对照标准物质的管理、试验样品和空白基质的管理、方法学验证的实施、试验样品分析测试的实施、色谱积分、记录的管理等7个方面提出了现场核查的要点。 第四部分为判定原则。明确了核查结果认定为“通过”及“需审评重点关注”的标准，并列明了核查结果认定为“不通过”的4种情形。 （三）《药品注册核查要点和判定原则（药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验）（征求意见稿）》分为4部分： 第一部分为目的。该部分进一步确认了药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查的目的。 第二部分为适用范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的药品注册研制现场核查中的药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查。必要时，可对合同研究组织或临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查，对临床试验用药物进行抽查检验。 第三部分为核查要点。该部分从临床试验许可与条件、伦理审查、临床试验实施过程、试验用药品管理、中心实验室、临床试验数据采集与管理、委托研究等7个方面提出了现场核查的要点。 第四部分为判定原则。明确了核查结果认定为“通过”及“需审评重点关注”的标准，并列明4种情形核查结果认定为“不通过”。 （四）《药品注册核查要点和判定原则（药学研制和生产现场）（征求意见稿）》分为6部分： 第一部分为目的。该部分进一步确认了药学研制现场核查和注册生产现场核查的目的。 第二部分为范围。该部分明确了本文件适用于药审中心发起、核查中心组织实施的药学研制现场核查和注册生产现场核查。省级局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。 第三部分为研制现场核查要点。该部分从质量管理、处方和工艺、样品试制、原辅料与直接接触药品的包装材料和容器、质量控制、技术转移、对照品和参比制剂、稳定性研究、数据可靠性等9个方面提出了研制现场核查的要点。 第四部分为研制现场核查判定原则。明确了核查结果认定为“通过”及“需审评重点关注”的标准，并列明了核查结果认定为“不通过”的5种情形。 第五部分为注册生产现场核查要点。该部分从质量管理、厂房设施设备、物料、批量生产、质量控制、数据可靠性等6个方面提出了生产现场核查的要点。 第六部分为注册生产现场核查判定原则。明确了核查结果认定为“通过”及“需审评重点关注”的标准，并列明了核查结果认定为“不通过”的6种情形。 附件5

国家药监局综合司公开征求《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》等6个文件意见 为贯彻落实《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》《中华人民共和国药品管理法》及新颁布的《药品注册管理办法》，遵循中医药发展规律，突出中药特色，规范药品注册行为，保证药品的安全、有效和质量可控，现将国家药监局组织起草的《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》《中药注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市中药变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》等6个文件向社会公开征求意见，公众可通过以下途径和方式提出意见： 　　1.登陆国家药监局网站（网址：http://www.nmpa.gov.cn），通过首页“互动”栏目中的“征求意见”提出意见。 　　2.通过电子邮件将意见发送至各征求意见稿征求意见负责人员邮箱（详见附件13）。邮件主题请注明“《药品注册管理办法》中药部分配套文件（征求意见稿）公开征求意见”字样。 　　意见反馈截止日期为2020年5月30日。 本文仅重点介绍《中药注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》，其余意见稿请点击“阅读原文”，详见NMPA官网 药注册分类及申报资料要求（征求意见稿） 一、中药注册分类 中药是指在我国中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 1.创新药。指含有未在国家药品标准及药品注册标准【处方】中收载的中药新处方，具有临床价值，且未在境外上市的制剂。一般包含以下情形： 1.1中药复方制剂，系指由多味饮片、提取物等在中医药理论指导下组方而成的制剂。 1.2从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂。 1.3新药材（含与濒危或资源紧缺药材药性及功能主治一致的新药材）及其制剂，即未被法定标准（指国家药品标准、药品注册标准以及省、自治区、直辖市药材标准）收载的药材及其制剂，以及具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 2. 改良型新药。指改变已上市中药的剂型、给药途径，且具有明显临床优势，或增加功能主治等的制剂。一般包含以下情形： 2.1改变已上市中药给药途径的制剂，即不同给药途径或不同吸收部位之间相互改变的制剂。 2.2改变已上市中药剂型的制剂，即在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 2.3中药增加功能主治。 3. 古代经典名方中药复方制剂。指处方收载于《古代经典名方目录》且符合国家药品监督管理部门有关要求的中药复方制剂。 4. 同名同方药。指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。 天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。天然药物参照中药注册分类。 二、中药注册申报资料要求 本申报资料项目及要求适用于中药创新药、改良型新药以及同名同方药。申请人需要基于不同注册分类、不同申报阶段以及中药注册受理审查指南的要求提供相应资料。申报资料应按照项目编号提供，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。如果申请人要求减免资料，应当充分说明理由。申报资料的撰写还应参考相关法规、技术要求及指导原则的相关规定。境外生产药品提供的境外药品管理机构证明文件及全部技术资料应当是中文翻译文本并附原文。 古代经典名方制剂申报资料要求另行制定。 天然药物制剂申报资料项目按照本文件要求，技术要求按照天然药物研究技术要求。天然药物的用途以适应症表述。 （一）行政文件和药品信息 1.0说明函（详见附：说明函） 主要对于本次申请关键信息的概括与说明。 1.1目录 按照不同章节分别提交申报资料目录。 1.2申请表 主要包括产品名称、剂型、规格、注册类别、申请事项等产品基本信息。 1.3产品信息相关材料 1.3.1说明书 1.3.1.1 研究药物说明书及修订说明（适用于临床试验申请） 1.3.1.2 上市药品说明书及修订说明（适用于上市许可申请） 应按照有关规定起草药品说明书样稿，撰写说明书各项内容的起草说明，并提供有关安全性和有效性等方面的最新文献。 境外已上市药品尚需提供该药品生产国家或者地区药品管理机构核准的原文说明书，在生产国家或者地区上市使用的说明书实样，并附中文译文。 1.3.2包装标签 1.3.2.1研究药物包装标签（适用于临床试验申请） 1.3.2.2 上市药品包装标签（适用于上市许可申请） 境外已上市药品尚需提供该药品生产国家或者地区上市使用的包装标签实样。 1.3.3产品质量标准和生产工艺 产品质量标准参照现行版《中国药典》格式和内容撰写。 生产工艺资料（适用于上市许可申请）参照药品审评中心官网发布的《中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求》撰写。 1.3.4研究信息及既往检查相关信息（适用于上市许可申请） 包括药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、现场主文件清单，药品注册临床试验研究信息表和临床试验信息表以及检验报告。 1.3.5产品相关证明性文件 1.3.5.1专利信息及证明文件 申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明，并提供相关证明性资料和文件。 1.3.5.2麻醉药品、精神药品等研制立项批复文件复印件（如适用） 1.3.5.3商标信息及证明文件（如适用） 1.3.5.4对照药合法来源文件（如适用） 1.3.5.5药物临床试验相关证明文件（适用于上市许可申请） 说明临床试验时受理号、批件号、批准时间、要求完成的内容等信息，提供《药物临床试验批件》/临床试验通知书、临床试验用药质量标准及临床试验登记号。 1.3.5.6药材/饮片、药用辅料及药包材证明文件 药材/饮片来源证明文件，如供货协议，发票等。 药用辅料及药包材合法来源证明文件，包括供货协议、发票等（适用于制剂选用未登记的原辅包情形）。 药用辅料及药包材关联审评审批的使用授权书复印件(适用于制剂选用已登记原辅包情形)。 1.3.5.7委托研究证明文件（如适用） 申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应提供申请人与被委托方签订的完整合同书复印件。二次委托研究应提供申请人与中间机构及中间机构与委托研究机构之间的完整的委托研究合同。非法人机构应为获得法人机构授权或持有二级机构合法登记证明文件的二级机构。非临床安全性评价机构应提供GLP资质证明。药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构开展，药物临床试验机构应提供GCP相关证明。 1.3.5.8允许药品上市销售证明文件（适用于境外生产的药品） 境外药品管理机构出具的允许该药品在生产国或地区上市销售证明文件、公证认证文书及中文译文。出口国或地区物种主管当局同意出口的证明。 1.3.5.9其他产品信息相关材料（如适用） 1.4申请状态（如适用） 1.4.1既往批准情况 提供该品种相关的历次申请情况说明及批准/未批准证明文件（内部核查）。 1.4.2 申请重新恢复临床试验 1.4.3申请撤回尚未批准的药物临床试验申请、上市许可申请、补充申请或再注册申请 1.4.4申请上市注册审评期间变更仅包括申请人更名、变更注册地址名称等不涉及技术审评内容的变更 1.4.5申请注销药品注册证书 1.5加快审评审批通道申请（如适用） 1.5.1加快审评审批通道申请 包括突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批程序 1.5.2加快审评审批通道撤回申请 1.5.3其他加快审评审批通道申请 1.6沟通交流会议（如适用） 1.6.1 会议申请 1.6.2 会议背景资料 1.6.3 会议相关信函、会议纪要以及答复 1.7临床试验过程管理信息（如适用） 1.7.1分期临床试验方案提交 1.7.2临床试验期间增加主治临床试验 1.7.3 临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者新发现等可能增加受试者安全性风险的 1.7.4 暂停或终止药物临床试验 1.8风险管理(如适用) 1.8.1研发期间安全性更新报告 1.8.1.1研发期间安全性更新报告 1.8.1.2 SAR累计汇总表 1.8.1.3 报告周期内境内死亡受试者列表 1.8.1.4 报告周期内境内因任何不良事件而退出临床试验的受试者列表 1.8.1.5 报告周期内变更/更新总结 1.8.1.6 下一年度研发计划 1.8.2非个例的潜在严重安全性风险信息报告 1.8.3风险管理计划（RMP） 包括药物警戒活动计划和风险最小化措施等。 1.9上市后研究(如适用) 包括Ⅳ期和有特定研究目的的研究等。 1.10申请人/生产企业证明性文件 1.10.1境内生产药品申请人资质证明文件 申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）。申请药品上市许可时，申请人和生产企业应取得相应的《药品生产许可证》。 1.10.2境外生产药品生产企业资质证明文件 境外生产的药品其生产厂和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文。 申请新药临床试验的，可提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范证明文件或情况说明。 1.10.3注册代理机构证明文件 境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译文，以及注册代理机构的营业执照复印件。上市许可申请时，如变更注册代理机构，还应提交境外申请人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及其中文译文。 1.11小微企业证明文件（如适用） 如符合小微企业行政事业性收费优惠政策，可提交小型微型企业收费优惠申请表并提供如下信息： 基本信息，如企业名称、联系人、联系电话等，应与《药品注册申请表》有关信息一致。从业人员、上一纳税年度营业收入、企业资产总值等：申请人依实际情况填写。 应由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。 1.12申报资料真实性声明 应由申请人声明对所申报的材料真实性负责，保证申报资料的真实有效。同时，需要法定代表人签字盖章。 上市许可持有人需对整套申报资料的真实性负责。境外生产的药品申请注册的，真实性声明须公证认证。 申报材料真实性声明（模板） 国家药品监督管理局： 我单位申请______，注册分类______类，提交如下申报资料： 1. 2. 3. …… 我单位保证以上提交的资料内容真实、有效，并对申报资料实质内容的真实性负责。如有不实之处，愿负相应的法律责任，并承担由此产生的一切后果。 特此声明！ 单位法定代表人签字（盖章） 年 月 日 说明：1.申请人应在申报过程中选择适用的文件提交，且各个文件可为概述说明，具体的研究资料参见相应模块及文件。2.境外生产的药品所提交的境外药品管理机构出具的证明文件（包括允许药品上市销售证明文件、GMP证明文件以及允许药品变更证明文件等）符合世界卫生组织推荐的统一格式原件的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。 附:说明函 关于XX公司申报的XX产品的XX申请 1.简要说明 包括但不限于：产品名称（拟定）功能主治、用法用量、剂型、规格 。 2.背景信息 简要说明该产品申请事项及相关支持性研究。 加快审评审批通道申请（包括特别审批/特殊审批/优先审评审批等）及其依据（如适用）。 附加申请事项 ，如减免临床、非处方药或儿童用药等（如适用）。 3.与该申请相关的沟通交流会议及问题答复（如适用） 4.其他重要需特别说明的相关信息 （二）概要 2.1品种概况 药品名称和注册分类，申请阶段。简述处方、辅料、制成总量、规格、申请的功能主治、拟定用法用量（包括剂量和持续用药时间信息），人日用量（需明确制剂量、饮片量）。 简述立题依据、处方来源、人用经验等。改良型新药应提供原制剂的相关信息（如上市许可持有人、药品批准文号、执行标准等），简述与原制剂在处方、工艺以及质量标准等方面的异同。同名同方药应提供已上市同名同方药的相关信息（如上市许可持有人、药品批准文号、执行标准等）以及选择依据，简述与已上市同名同方药在处方、工艺以及质量控制等方面的一致性。 申报临床试验时，应简要介绍pre-IND沟通交流情况。 申报上市许可时，应简要介绍与药品审评中心的沟通交流情况；说明临床批件/临床试验通知书情况，并简述临床批件/临床试验通知书中要求完成的研究内容及相关工作完成情况；临床试验期间发生改变的，应说明改变的情况，是否按照有关法规要求进行了申报及批准情况。 2.2药学研究资料总结报告 药学研究资料总结报告是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价，各项内容和数据应与相应的药学研究资料保持一致，并基于不同申报阶段撰写相应的药学研究资料总结报告。 2.2.1药学主要研究结果总结 （1）临床研究期间补充完善的药学研究（适用于上市许可申请） 简述临床研究期间补充完善的药学研究情况及结果。 （2）处方药味及药材资源评估 说明处方药味法定标准出处。简述处方药味新建立的质量控制方法及限度。无法定标准的处方药味，应说明是否按照相关技术要求进行了研究或申报，简述结果。 简述药材资源评估情况。 （3）饮片炮制 简述饮片炮制方法。申报药品上市许可时，应明确药物研发各阶段饮片炮制方法的一致性。若有改变，应说明相关情况。 （4）生产工艺 简述处方和制法。若为改良型新药或同名同方药，还需简述工艺的变化情况。 　　简述剂型选择及规格确定的依据。 简述制备工艺路线、工艺参数及确定依据。说明是否建立了中间体的相关质量控制方法，简述检测结果。 申报临床试验时，应简述中试研究结果和质量检测结果，评价工艺的合理性，分析工艺的可行性。申报上市许可时，应简述放大生产样品及商业化生产的批次、规模、质量检测结果等，说明工艺是否稳定、可行。 说明辅料执行标准情况。申报上市许可时，还应说明辅料关联审评审批情况。 （5）质量标准 　　简述质量标准的主要内容及其制定依据、对照品来源、样品的自检结果。 　 申报上市许可时，简述质量标准变化情况。 　　（6）稳定性研究 　　简述稳定性考察条件及结果，评价样品的稳定性，拟定有效期及贮藏条件。 明确直接接触药品的包装材料和容器及其执行标准情况。申报上市许可时，还应说明包材关联审评审批情况。 2.2.2 药学研究结果分析与评价 对处方药味研究、药材资源评估、剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结，综合分析、评价产品质量控制情况。申报药物临床试验时，应结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性，评价工艺合理性、质量可控性，初步判断稳定性。申报药品上市许可时，应结合临床研究结果等，分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性，评价工艺可行性、质量可控性和药品稳定性。 2.2.3参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 2.3 药理毒理研究资料总结报告 药理毒理研究综述应是对药理学、药代动力学、毒理学研究的综合性和关键性评价。应对药理毒理试验策略进行讨论并说明理由。应说明所提交毒理学试验是否符合药品非临床研究质量管理规范（GLP）。 对于申报临床试验品种，需综合现有药理毒理研究资料，分析说明是否支持所申请进行的临床试验。在临床试验过程中，若为支持相应临床试验阶段或开发进程进行了药理毒理研究，需及时更新药理毒理研究资料，提供相关研究试验报告。临床试验期间若进行了变更（如工艺变更），需根据变更情况确定所需要进行的药理毒理研究，并提供相关试验报告。对于申报上市许可品种，需说明临床试验期间补充进行了哪些药理毒理研究，并综合分析现有药理毒理研究资料是否支持本品上市申请。 撰写按照以下顺序：品种概述、药理毒理试验研究策略、药理学研究总结、非临床药代动力学研究总结、毒理学研究总结、综合评估和结论、参考文献。 对于申报上市许可品种，说明书样稿中【药理毒理】项应根据所进行的药理毒理研究资料进行撰写，并提供撰写说明及支持依据。 2.3.1药理毒理试验研究策略 结合申请类别、处方来源或人用经验资料、申请的功能主治等，介绍药理毒理试验研究思路及策略。 2.3.2药理学研究总结 简要概括药理学研究内容。应总结和评估主要药效学研究。若有次要药效学研究，应按照器官系统/试验类型总结相关研究，并进行评估。如果进行了药效学药物相互作用研究，则在此部分进行简要概述。 讨论药理学试验对拟定功能主治的相关性和支持程度。 2.3.3毒理学研究总结 简要概括毒理学试验的主要结果，并说明试验的GLP状态。 按以下顺序进行总结：毒理学研究概述、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌性试验、制剂安全性试验（刺激性、溶血性、过敏性试验等）、其他毒性试验、试验结果讨论和结论，并附列表总结。 2.3.4非临床药代动力学研究总结 简要概括非临床药代动力学研究的主要内容，包括生物分析方法概述、各项试验结果，分析其吸收、分布、代谢、排泄特征。 需要关注药代研究结果是否支持药效和毒理学动物种属的选择。 2.3.5综合评估和结论 对药理学、毒理学、药代动力学研究进行综合评估。 分析主要药效学试验的量效关系（如起效剂量、有效剂量范围等）及时效关系（如起效时间、药效持续时间或最佳作用时间等），并对药理作用特点及其与拟定功能主治的相关性进行综合评价。 分析各项毒理学试验结果，综合分析及评价各项试验结果之间的相关性，种属和性别的差异性等。 分析受试物和/或其活性代谢物的药代动力学特征，如吸收速率和程度、药物分布的主要脏器、消除的主要途径、与血浆蛋白的结合程度等。评价受试物剂量与药代动力学参数的关系（是否为线性动力学过程）。 分析药理学、毒理学与药代动力学结果之间的相关性。 结合药学、临床资料进行综合分析。 2.3.6参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 2.4 临床研究资料总结报告 2.4.1人用经验 简述申报品种既往临床应用情况、文献资料以及相关临床应用的有效性、安全性总结等。评价现有申报品种相关文献和申报品种既往临床应用总结对于立题依据的支持情况。 2.4.2临床试验资料综述 可参照《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》的相关要求撰写。 2.4.3 风险受益评估 根据已获得的研究数据，分析说明预期的风险受益。 2.4.4参考文献 提供有关的参考文献，必要时应提供全文。 2.5 综合分析与评价 根据研究结果，结合立题依据，对质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。 申报临床试验时，应根据研究结果评估申报品种对拟选适应病症的有效性和临床应用的安全性，综合分析药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联，权衡临床研究的风险/受益情况，为是否或如何进行临床研究提供支持和依据。 申报上市许可时，应在完整地了解药品研究结果的基础上，整体把握对所选适应人群的有效性和安全性。综合分析药品研发过程中药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联。在临床试验的合法性、设计的合理性评价的基础上，对所选适用人群的受益情况及临床应用后可能存在的问题或风险作出综合评估。 （三） 药学研究资料 申请人应基于不同申报阶段的要求提供相应药学研究资料。相应技术要求见相关中药药学技术指导原则。 3.1 处方药味及药材资源评估 3.1.1 处方药味 中药处方药味包括饮片和提取物。 3.1.1.1处方药味的相关信息 提供处方中各药味的来源（包括生产商/供货商等）、执行标准以及相关证明性信息。 饮片：应提供药材的基原（包括科名、中文名、拉丁学名）、药用部位（矿物药注明类、族、矿石名或岩石名、主要成分)、药材产地、采收期、饮片炮制方法、药材是否种植/养殖（人工生产）或来源于野生资源等信息。对于药材基原易混淆品种，需提供药材基原鉴定报告。多基原的药材除必须符合质量标准的要求外，必须固定基原，并提供基原选用的依据。药材应固定产地。涉及濒危物种的药材应符合国家的有关规定，应保证可持续利用，并特别注意来源的合法性。 提取物：外购提取物应提供其相关批准（备案）情况、制备方法及生产商/供应商等信息。自制提取物应提供所用饮片的相关信息，提供详细制备工艺及其工艺研究资料（具体要求同“3.3工艺研究”部分）。 3.1.1.2 处方药味的质量研究 提供处方药味的检验报告。 自拟质量标准或在原质量标准基础上进行完善的，应提供相关研究资料（相关要求参照“3.4成品质量”），提供质量标准草案及起草说明、药品标准物质及有关资料等。 3.1.1.3 药材生态环境、形态描述、生长特征、种植或养殖（人工生产）技术等 申报新药材的需提供。 3.1.1.4 植物、动物、矿物标本，植物标本应当包括全部器官，如花、果实、种子等 申报新药材的需提供。 3.1.2药材资源评估 药材资源评估内容及其评估结论的有关要求见相关指导原则。 3.1.3参考文献 提供引用文献和文件的出处。 3.2饮片炮制 3.2.1饮片炮制方法 明确饮片炮制方法，提供饮片炮制加工依据及详细工艺参数。 申报药品上市许可时，应说明药物研发各阶段饮片炮制方法的一致性，必要时提供相关研究资料。 3.2.2 参考文献 提供引用文献和文件的出处。 3.3 制备工艺 3.3.1 处方：提供1000个制剂单位的处方组成。 3.3.2 制法 3.3.2.1 制备工艺流程图 按照制备工艺步骤提供完整、直观、简洁的工艺流程图，应涵盖所有的工艺步骤，标明主要工艺参数和所用提取溶剂等。 3.3.2.2 详细描述制备方法 对工艺过程进行规范描述（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。 3.3.3 剂型及原辅料情况 （1）说明具体的剂型和规格。以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各药味（如饮片、提取物）及辅料在处方中的作用，执行的标准。对于制剂工艺中用到但最终去除的溶剂也应列出。 药物及辅料 用量 作用 执行标准 制剂工艺中使用到并最终去除的溶剂 （2）说明产品所使用的包装材料及容器。 3.3.4 制备工艺研究资料 3.3.4.1制备工艺路线筛选 提供制备工艺路线筛选研究资料，说明制备工艺路线选择的合理性。处方来源于医院制剂、临床验方或具有人用经验的，应详细说明在临床应用时的具体使用情况（如工艺、剂型、用量、规格等）。 改良型新药还应说明与原制剂生产工艺的异同及参数的变化情况。 同名同方药还应说明与已上市同名同方药生产工艺的一致性。 3.3.4.2剂型选择 提供剂型选择依据。 3.3.4.3处方药味前处理工艺 提供处方药味的前处理工艺及具体工艺参数。申报上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 3.3.4.4 提取、纯化工艺研究 描述提取纯化工艺流程、主要工艺参数及范围等。 提供提取纯化工艺方法、主要工艺参数的确定依据，如考察试验方法、考察指标、验证试验等。生产工艺参数范围的确定应有相关研究数据支持。 提供提取纯化工艺重复或放大试验验证研究数据，说明工艺参数的科学、合理和可行性，以及工艺的稳定性和可行性。申报上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 3.3.4.5 浓缩工艺 描述浓缩工艺方法、主要工艺参数及范围、生产设备等。 提供浓缩工艺方法、主要工艺参数的确定依据，如考察试验方法、考察指标、验证试验等。生产工艺参数范围的确定应有相关研究数据支持。 提供浓缩工艺重复或放大试验验证研究数据，说明工艺参数的科学、合理和可行性，以及工艺的稳定性和可行性。申报上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 3.3.4.6 干燥工艺 描述干燥工艺方法、主要工艺参数及范围、生产设备等。 提供干燥工艺方法以及主要工艺参数的确定依据，如考察试验方法、考察指标、验证试验等。生产工艺参数范围的确定应有相关研究数据支持。 提供干燥工艺重复或放大试验验证研究数据，说明工艺参数的科学、合理和可行性，以及工艺的稳定性和可行性。申报上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 3.3.4.7 制剂成型工艺 描述制剂成型工艺流程、主要工艺参数及范围等。 提供中间体、辅料研究以及制剂处方筛选研究资料，明确所用辅料的种类、级别、用量等。 提供成型工艺方法、主要工艺参数的确定依据，如考察试验方法、考察指标、验证试验等。生产工艺参数范围的确定应有相关研究数据支持。 对与制剂性能相关的理化性质进行分析。 提供成型工艺重复或放大试验验证研究数据，说明工艺参数的科学、合理和可行性，以及工艺的稳定性和可行性。申报上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 3.3.5中试或工艺验证 3.3.5.1 样品生产企业信息 申报临床试验时，根据实际情况填写。如不适用，可不填。 申报上市许可时，需提供样品生产企业的名称、生产场所的地址等。提供样品生产企业合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件。 3.3.5.2 批处方 以表格的方式列出（申报临床试验时，以中试放大规模；申报上市许可时，以商业化生产规模）产品的批处方组成，列明各药物（如饮片、提取物）及辅料执行的标准。 药物及辅料 用量 执行标准 制剂工艺中使用到并最终去除的溶剂 3.3.5.3工艺描述 按单元操作过程描述（申报药物临床试验时，以中试批次；申报药品上市许可时，以商业规模生产工艺验证批次）样品的工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。 3.3.5.4辅料、生产过程中所用材料 提供所用辅料、生产过程中所用材料的级别、生产商/供应商、执行的法定标准以及相关证明文件等。如对辅料建立了内控标准，应提供。提供辅料、生产过程中所用材料的检验报告。 如所用辅料需要精制的，提供精制工艺研究资料、内控标准及其起草说明。 申请上市许可时，应说明辅料关联审评审批情况。 3.3.5.5主要生产设备 提供中试（适用临床试验申请）或工艺验证（适用上市许可申请）过程中所用主要生产设备的信息。申报上市许可时，需关注生产设备的选择应符合生产工艺的要求。 3.3.5.6 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。申报上市许可时，还应明确关键工艺参数控制点。 列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，必要时提供方法学验证资料。明确中间体（如浸膏等）的得率范围。 3.3.5.7中试或放大生产数据及工艺验证资料 提供3批中试或放大生产研究数据，应包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。 申请上市许可时，应提供商业规模生产工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。 3.3.5.8 成品检验结果 提供中试或放大生产样品的自检结果。 3.3.6 制备工艺的优化 制备工艺研究应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑大生产设备的可行性、适应性。制备工艺进行优化的，应重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。 临床试验期间，如药品规格、制备工艺等发生改变的，应根据实际变化情况，参照相关技术指导原则开展研究工作，属重大变更以及引起药用物质或制剂吸收、利用明显改变的，应提出补充申请。申报上市许可时，应详细描述改变情况（包括设备、工艺参数等的变化）、改变原因、改变时间以及相关改变是否获得国家药品监管部门的批准等内容，并提供相关研究资料。 提供研发过程中代表性批次（申报药物临床试验时，包括但不限于中试放大批等；申报药品上市许可时，应包括但不限于中试放大批、临床研究批、商业规模生产工艺验证批等）的样品情况汇总资料，包括：批号、生产时间及地点、生产数据、批规模、用途（如用于稳定性试验等）、质量检测结果（例如含量及其他主要质量指标）。 3.3.7试验用样品制备情况 3.3.7.1 药理毒理试验用样品 应提供药理毒理试验用样品制备信息。一般应包括： （1）药理毒理试验用样品的生产数据汇总，包括批号、投料量、样品得量、用途等。 （2）制备药理毒理试验用样品所用处方药味的来源、批号以及自检报告等。 （3）制备药理毒理试验用样品用主要生产设备的信息。 （4）药理毒理试验用样品的质量标准、自检报告及相关图谱等。 3.3.7.2 临床试验用样品（适用于上市许可申请） 申请上市许可时，应提供临床试验用样品（包括安慰剂）的制备信息。 （1）临床试验用样品 提供临床试验用样品的批生产记录复印件。批生产记录中需明确生产厂房/车间和生产线。 提供临床试验用样品所用处方药味的基原、产地信息及自检报告。 提供生产过程中使用的主要设备等情况。 提供临床试验用样品的自检报告及相关图谱。 （2）安慰剂 提供临床试验用安慰剂的批生产记录复印件，并保证与原件内容一致。 提供临床试验用安慰剂的配方，以及配方组成成份的来源、执行标准等信息。 提供安慰剂与试验样品的性味对比研究资料，说明安慰剂与试验样品在外观、大小、色泽、重量、味道和气味等方面的一致性情况。 3.3.8 “生产工艺”资料（适用于上市许可申请） 申报上市许可的品种，应参照“中药生产现场检查用生产工艺格式和内容撰写要求”，提供“生产工艺”资料。 3.3.9 参考文献 提供引用文献和文件的出处。 3.4成品质量 3.4.1化学成份研究 提供化学成份研究的文献资料或试验资料。 3.4.2质量研究 提供质量研究工作的试验资料及文献资料。 同名同方药应提供与已上市同名同方药的质量对比研究结果。 3.4.3质量标准 提供药品质量标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。对于药品研制过程中使用的对照品，应说明其来源并提供说明书和批号。对于非法定来源的对照品，申报临床试验时，应说明是否按照相关技术要求进行了研究，提供相关研究资料；申报上市许可时，应说明非法定来源的对照品是否经法定部门进行了标定，提供相关证明性文件。 境外生产药品提供的质量标准的中文本必须按照中国国家药品标准或药品注册标准的格式整理报送。 3.4.4 样品检验报告 申报临床试验时，提供至少1批样品的自检报告。 申报上市许可时，提供连续3批样品的自检及复核检验报告。 3.4.5参考文献 提供引用文献和文件的出处。 3.5稳定性 3.5.1 稳定性总结 总结稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，并拟定贮存条件和有效期。 3.5.2稳定性研究数据 提供稳定性研究数据及图谱。 3.5.3直接接触药品的包装材料和容器的选择 阐述选择依据。提供包装材料和容器执行标准、检验报告、生产商/供货商及相关证明文件等。提供针对所选用包装材料和容器进行的相容性等研究资料（如适用）。 申请上市许可时，应说明包装材料和容器关联审评审批情况。 3.5.4上市后的稳定性研究方案及承诺（适用于上市许可申请） 申请药品上市许可时，应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知药品监管部门。 提供后续稳定性研究方案。 3.5.5参考文献 提供引用文献和文件的出处。 （四）药理毒理研究资料 申请人应基于不同申报阶段的要求提供相应药理毒理研究资料。相应要求详见相关技术指导原则。 非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守GLP规范。 天然药物的药理毒理研究参考相应研究技术要求。 4.1药理学研究资料 药理学研究是通过动物或体外、离体试验来获得非临床有效性信息，包括药效学作用及其特点、药物作用机制等。药理学申报资料应列出试验设计思路、试验实施过程、试验结果及评价。 中药新药，应提供主要药效学试验资料，为进入临床试验提供试验证据。药物进入临床试验的有效性证据包括中医药理论、临床应用经验和药效学研究。根据处方来源不同，以上证据所占有权重不同，进行试验时应予综合考虑。 药效学试验设计时应考虑中医药特点，根据受试物的功能主治，选择合适的试验项目。 提取物及其制剂，提取物纯化的程度应经筛选研究确定，筛选试验应与拟定的功能主治具有相关性，筛选过程中所进行的药理毒理研究应体现在药理毒理申报资料中。如有同类成分的提取物或有效成分及其制剂上市，则应当与其进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。 中药复方制剂，根据处方来源和组成、临床人用经验等可减免试验资料。 来源于有大量临床应用经验的中药复方制剂，如能提供系统的临床人用经验有效性资料，药效学试验可适当简化，若生产工艺与临床人用经验使用的制备工艺基本一致，则可不进行药效学试验。 依据现代药理研究组方的中药复方制剂，需采用试验研究的方式来说明组方配伍配比的合理性，并通过药效学试验来提供有效性信息。 改良型新药，应根据其改良目的、变更的具体内容来确定药效学资料的要求。若改良目的在于或包含提高有效性，应进行相应的对比性药效学研究资料，以说明改良的优势。中药增加功能主治，应提供支持新功能主治的药效学试验资料，有充分的临床人用经验资料的，可适当减免药效学试验资料。 具体试验报告可参考以下撰写格式： 4.1.1 目录 4.1.2 摘要 简要描述主要药效学试验内容，包括动物模型、给药方式（周期、剂量、途径等）、组别设置（对照和剂量组设置，与临床拟用量的倍数关系）、主要观察指标及主要试验结果。 4.1.3 研究报告正文 先介绍试验设计总体思路。再逐个试验撰写报告。最后进行药效学试验综合评价，根据试验结果提出主要药效学研究的结论，是否支持拟申请功能主治。 每个试验报告中，应包括以下内容（但不仅限于）： 4.1.3.1 试验材料 包括受试药物、检测试剂与仪器、实验动物与环境等。 4.1.3.2 试验方法 应有详细的试验方法介绍，可追溯试验过程。 包括：剂量设计、药液配制、动物适应性饲养、实验分组、观察指标（包括具体检测方法）、统计方法等。 4.1.3.3 试验结果 用文字和表格形式对主要结果进行描述，重点描述表征动物主要药效学的相关指标。 应有结果分析过程，包括统计学意义和生物学意义分析。 4.1.3.4 试验结论 总结试验结果，分析对申请的功能主治所提供的信息。 4.1.3.5 个体数据 提供单个动物性别、体重、给药情况、主要药效指标变化等。 4.1.3.6 参考文献 列出所参考的文献。对于重要的对评价提供参考的重要文献（如特殊模型的制备方法），应提供参考文献全文。 4.2 毒理学研究资料 毒理学研究包括：安全药理学试验，单次给药毒性试验，重复给药毒性试验，遗传毒性试验，生殖毒性试验，致癌性试验，依赖性试验，刺激性、过敏性、溶血性等与局部、全身给药相关的制剂安全性试验，其他毒性试验（如免疫毒性试验）等。 中药新药，应尽可能获取较多的安全性信息。根据其品种特点，对其安全性的认知不同，毒理学试验要求会有所差异。 新药材及其制剂，应进行全面的毒理学研究，包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验等，根据给药途径、制剂情况可能需要进行相应的制剂安全性试验，其余试验根据品种具体情况确定。 提取物及其制剂，根据其临床应用情况，以及可获取的安全性信息情况，确定其毒理学试验要求。如提取物立题来源于试验研究，缺乏对其安全性的认知，应进行全面的毒理学试验。如提取物立题来自于传统应用，生产工艺与传统应用基本一致，一般应进行安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验，以及必要时其他可能需要进行的试验。 中药复方制剂中若含有未被法定标准收载的药材，需按新药材要求提供毒理学资料。 中药复方制剂，根据其处方来源及组成、人用安全性经验、安全性担忧程度的不同，提供相应的毒理学试验资料，若减免部分试验项目，应提供充分的理由。 对于采用传统工艺，具有人用经验，一般应提供行单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料。 对于采用非传统工艺，但具有可参考的临床应用资料的，一般应提供安全药理学、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料。 对于采用非传统工艺，且无临床应用经验的，一般应进行全面的毒理学试验。 临床试验中发现非预期不良反应时，或毒理学试验中发现非预期毒性时，应考虑进行追加试验。 改良型新药，根据变更情况提供相应的毒理学试验资料。若改良目的在于或包含提高安全性的，应进行毒理学对比研究，设置原剂型/原给药途径/原工艺进行对比，以说明改良的优势。 中药增加功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应说明原毒理学试验资料是否可以支持延长周期或增加剂量，否则应提供支持用药周期延长或剂量增加的毒理学资料。 一般情况下，安全药理学、单次给药毒性、支持相应临床试验周期的重复给药毒性、遗传毒性试验资料、过敏性、刺激性、溶血性试验资料或文献资料应在申请临床试验时提供。后续需根据临床试验进程提供支持不同临床试验给药期限或支持上市的重复给药毒性试验。生殖毒性试验根据风险担忧程度在不同的临床试验开发阶段提供。致癌性试验资料一般可在申请上市时提供。 药物研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。 毒理学研究资料应列出试验设计思路、试验实施过程、试验结果及评价。毒理学资料撰写顺序如下： 4.2.1 毒理学研究概述 4.2.2毒理学受试物情况 4.2.3单次给药毒性试验 4.2.4重复给药毒性试验 4.2.5刺激性、过敏性、溶血性等制剂安全性试验 4.2.6遗传毒性试验 4.2.7生殖毒性试验 4.2.8致癌性试验 4.2.9其他毒理学试验 4.3 非临床药代动力学研究资料 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特征。 对于活性成份单一的中药，参考化学药非临床药代动力学研究要求。 对于非单一成份但物质基础基本清楚的中药，对其中药效或毒性反应较强、含量较高的成份，一般需进行药代动力学探索性研究。对于成份复杂且物质基础不清楚的中药，应根据对其中部分已知成份文献研究的基础上，重点考虑对明确毒性的成份进行非临床药代动力学研究。若有足够证据表明某类结构相似的一类成份中某一个成份的药代动力学属性可以代表该类成份的药代动力学特征，可从同类成份中选择一个代表性成份进行测定。被测成份应根据机体的暴露水平和暴露形式，以及药效作用/安全性相关性等因素来确定。 缓、控释制剂，临床前应进行非临床药代动力学研究，以说明其缓、控制特征；若为改剂型品种，还应与原剂型进行药代动力学比较研究；若为同方同名药的缓、控释制剂，应进行非临床药代动力学比较研究。 在进行中药非临床药代动力学研究时，应充分考虑其成份的复杂性，结合其特点选择适宜的方法开展体内过程或活性代谢产物的研究，为后续研发提供参考。 若拟进行的临床试验中涉及到与其他药物（特别是化学药）联合应用，应考虑通过体外、体内试验来阐明可能的药物相互作用。 药代动力学研究报告撰写按照以下顺序进行：药代动力学概述、分析方法及验证报告、吸收试验、组织分布、血浆蛋白结合、排泄、代谢（体外代谢、体内代谢、可能的代谢机制分析）、药物代谢酶的诱导或抑制、药物相互作用、其他研究。 （五） 临床试验资料 5.1立题目的与依据 5.1.1药品名称 5.1.2 立题目的 5.1.2.1拟定功能主治及临床定位 应提供拟定功能主治及临床定位的确定依据，包括但不限于文献分析、药理研究、前期临床研究结果等。经典名方还应提供古今文献对拟定功能主治的具体论述和相关表述的历史沿革及释义。 5.1.2.2疾病概要、现有治疗手段、未解决的临床需求 详细论述拟选择适应病证的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题。如涉及西医疾病，则需分别论述中西医理论对拟用于疾病和/或证候发病原因、发病机理的认识、国内外研究现状（包括如发病率、患病率、病死率、病残率等）及中西医治疗现状及存在的主要问题、未被满足的临床需求等。 5.1.2.3同类药物国内外研究和上市情况，本品国内外上市情况，本品的特点及拟解决的问题 论述中医治疗拟用于疾病和/或证候的主要优势和特点并进行古今中医的治疗对比分析，与国内外已上市同类品种的比较，针对未被满足的临床需求，说明本品预期的安全性、有效性特点和拟解决的问题。 还可以进行与处方治法、主治接近的同类已上市品种的循证医学评价。 5.1.3立题依据 5.1.3.1处方组成及标准 提供申报品种处方组成、剂量、剂型、规格、折合日服生药总量、处方中各药材标准出处及折合日服生药量、与法定用量的比较、是否含有毒性药材及十八反、十九畏等配伍禁忌。 如处方中还有毒性药材，需特别明确毒性药材的使用目的、主要毒性及日用量是否超出法定用量要求。 如处方中含有贵细药材、濒危药材等，应提供相关药味使用的必要性分析。 新的提取物制成的制剂，应说明新提取物制剂的临床拟用剂量的确定依据。 如为进口申请，还应提供生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书以及出口国物种主管当局同意处方各组成的出口证明。 5.1.3.2来源及历史沿革 来源于临床经验方的应说明处方的出处，原处方各药药量、功能主治、剂型、用法用量、疗程等，以及原处方临床使用过程中的应用、筛选或演变过程。 其他来源的处方应参照上述情形说明处方出处和历史沿革。 5.1.3.3理论阐述 从处方所依据的理论说明申报品种功能主治与方中药物配伍关系。 5.1.3.4处方合理性 说明申报品种与已上市品种处方的比较情况，论证处方的合理性。 5.2人用经验 5.2.1证明性文件 提供申报品种既往临床应用的证明性文件。 如来源于院内制剂的，需要提供院内制剂的批准文件及其质量标准等附件、院内制剂使用机构合法登记证明文件、批准后连续生产情况、使用范围及销售情况等。 如来源于名老中医临床经验的医疗机构协定处方，需要提供处方人资质的证明文件、处方使用的授权文件、使用机构合法登记证明文件、协定处方确定时间、连续使用情况、适用范围等证明性文件及支持文件。 如有省部级、国家级科研立项资助的，还应提供相关证明性文件及结题验收证明。 如为境外已上市品种，应简述原产国及全球范围申请注册上市的国家和地区（包括已上市、已撤市和申请未被批准的）监管部门对于本品的监管类别、方式、要求、临床使用规定、批准历史、变更情况、批准条件、撤市原因、未被批准原因及相关技术要求等。 5.2.2既往临床应用情况概述 提供申报品种既往临床应用的综述，包括申报品种相关文献综述和申报品种既往临床应用总结两部分，简述其有效性、安全性结果。 5.2.3文献综述 提供申报品种相关文献，包括历代古代文献综述（历代医家对处方临床应用经验的综合论述和分析，对其药物组成特点、临床主治、临床使用注意，煎服法等等的论述）、现代文献综述（临床疗效文献评价，当代医家临床应用经验，临床主治（疾病或证候）、疗效分析及处方使用方法等）。注意分析讨论文献中处方与申报品种之间的关系。 5.2.4既往临床应用总结报告 提供申报品种相关的临床应用的有效性、安全性总结，包括临床应用经验的总结报告和开展进行的各类临床试验报告等。总结报告应有主要研究者和负责单位的签字或盖章。具体撰写要求可参考相关技术要求、指导原则。 如为已上市品种，还应提供对上市后各种渠道收集的安全性信息的总结。 如有境外开展的以注册上市为目的的临床试验，还应提供境外监管部门同意进行临床试验的证明性文件、临床试验计划与方案、境外进行所有临床研究的完整研究报告及附件以及监管部门对临床试验的审评意见及其中文译文。 5.2.5人用经验对立题依据的支持情况评价 评价现有申报品种相关文献和申报品种既往临床应用总结对于立题依据的支持情况。需要比较文献报道及既往临床应用与申报品种在药味组成、剂量、用法用量、功能主治以及制备方法等各个方面的异同，充分说明现有人用经验对于立题依据的支持情况。 5.2.6参考文献 提供有关的参考文献全文，外文文献还应同时提供中文译文。与申报品种密切相关的文献应有特殊标注。 5.3临床试验 5.3.1临床试验计划与方案及其附件 5.3.1.1临床试验计划和方案 5.3.1.2知情同意书样稿 5.3.1.3研究者手册 5.3.1.4数据管理计划 5.3.1.5统计分析计划 5.3.2临床试验报告及其附件（适用于上市许可申请） 5.3.2.1 临床试验报告 5.3.2.2 病例报告表样稿、患者日志等 5.3.2.3 临床试验相关的标准操作规程 5.3.2.4 临床试验方案变更情况说明 5.3.2.5 伦理委员会批准件 5.3.2.6 按照相关规范、技术要求、指导原则需要提交的其他资料 5.3.3数据管理报告（适用于上市许可申请） 5.3.4统计分析报告（适用于上市许可申请） 5.3.5临床试验数据库电子文件（适用于上市许可申请） 包括原始数据库、衍生的分析数据库及其变量说明文件。 5.3.6参考文献 提供有关的参考文献全文，外文文献还应同时提供中文译文。 5.4临床价值评估 基于风险受益评估，结合立题目的和依据、人用经验和临床试验，评估本品的临床价值及申报资料对于拟定功能主治的支持情况。 5.5临床试验期间的变更（如适用） 获准开展临床试验的药物拟增加功能主治、增加适用人群范围（如增加儿童人群）、变更用法用量（如增加剂量或延长疗程）以及增加与其他药物联合用药等，应根据变更事项提供相应的立题目的和依据、临床试验计划与方案及其附件；变更临床试验方案可能增加受试者安全性风险的，应提供方案变更的详细对比与说明，以及变更的理由和依据。 同时，还需要对已有人用经验和临床试验数据进行分析整理，为变更提供依据，重点关注变更对受试者有效性及安全性风险的影响。