从美国植物药注册实例看我国中药和天然药物非临床安全性评价

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从美国植物药注册实例看我国中药和天然药物非临床安全性评价

张晓东 ^1，2， 李连达 ¹

（1．中国中医科学院 医学实验中心 2．国家食品药品监督管理局， 药品审评中心）

［摘要］通过剖析美国食品和药物管理局植物药非临床安全性评价的技术要求和具体植物药注册案例 ，结合我国当前中药和天然药物的非临床安全性评价和注册管理现状， 就如何借鉴国外植物药评价的合理经验和注册管理模式以完善我国中药和天然药物的非临床安全性评价技术要求， 提升我国中药和天然药物非临床安全性评价水平进行了探讨。

［关键词］  药物评价， 临床前；药物毒性；药品注册；植物药；中草药

我国中药和天然药物借鉴国外植物药注册管理经验的议题一直都较为复杂， 因为这涉及到如何继承与发展并体现中医药特点及如何联系我国国情等一系列问题。在我国， 中药有着其自身的特点和理论体系， 天然药物也与国外植物药具有不同的背景。但若要作为药品上市， 则中药、 天然药物和国外植物药的  “药品属性 ” 是一致的 ，其安全、 有效、 质量可控的本质特征不应存异。药物非临床安全性评价作为保障药物进一步研究开发和上市的重要措施， 无论是针对中药、 天然药物， 还是植物药， 其原则和目的都具有一致性。因此， 就这一点而言， 我国的中药、 天然药物和国外的植物药在注册管理角度上可以找到一个共同研究和探讨的着手点， 即三者在非临床安全性研究和评价的策略上有很多方面是可以进行比较分析和相互借鉴的。这也为本文对美国植物药非临床安全性评价技术要求和策略以及具体案例进行剖析， 并和国内中药、 天然药物非临床安全性评价现状进行分析比较， 进而进行相关探讨提供了基础。

美国植物药的非临床安全性评价技术要求和具体案例 美国食品和药物管理局 （FDA） 植物药非临床安全性研究的技术要求和注册管理策略集中体现在其 2004 年发布实施的 《 植物药研究指导原则 》 （ Guidance for Industry：Botanical Drug Products） 中。总体上， 对于申请Ⅰ期和Ⅱ期临床试验 （ 初期临床试验） 的植物药临床试验申请(IND)， 其非临床安全性研究的要求相对美国境内其他新分子实体 （NME） 药物的要求要宽 ；对于申请 Ⅲ 期临床试验 （ 扩大临床试验） 的植物药 IND 以及申请上市批准的植物药新药上市申请(NDA)， 其非临床安全性研究要求并没有降低， 几乎等同于新分子实体药物等其他新药 ^[1]。

对于申请初期临床试验的植物药 IND， 结合有些植物药产品已作为膳食补充剂在美国合法上市销售这一现实情况， FDA 又将植物药产品分为已上市和未上市 2 种类型 ；继续细分为 ：在美国上市、 在他国上市、 未发现安全性问题的传统制剂、 未发现安全性问题的非传统制剂及已发现安全性问题的制剂等 5 种情况 。根据类型的不同 ， FDA 在非临床安全性研究方面提出了不同的要求。

对于申请Ⅲ期临床试验的植物药 IND 以及申请上市批准的植物药 NDA， FDA 要求必须提供标准的动物毒理学研究数据。FDA 认为 ， 植物药产品的应用经验不足以证明其安全性， 特别是对于治疗慢性疾病的植物药产品， 都应补充其一般毒性、 遗传毒性、 生殖毒性和致癌性研究的有关资料， 以进行系统的毒理学评价。还要依照其临床定位 （如目标患者人群、 适应证）、 给药途径和推荐的使用疗程， 设计与临床试验相适应的动物毒理学研究时间和整体毒理学研究方案。具体的研究内容一般包括重复给药的一般毒性研究、 非临床药动学或毒动学研究、 生殖毒性研究、 遗传毒性研究、 致癌性研究、 特殊药理学或毒理学研究等一系列内容， 具体的要求和方法则参考人用药品注册技术要求的国际协调会议 （ICH） 的有关指导原则 ^[2，3]。

2006 年 10 月， FDA 依据 《植物药研究指导原则 》 批准了第一个植物药处方药 veregen 软膏上市 。作为首个被 FDA 批准上市的植物药处方药 ，其研究开发和技术评价情况以及由此体现的美国 FDA 当局对植物药的注册管理策略引起了业内人士的密切关注。通过对 FDA 批准该品种上市的技术审评报告的分析可知， 支持其扩大临床试验和上市的非临床安全性评价内容包括了重复给药毒性实验、 遗传毒性实验、 致癌实验、 生殖和发育毒性实验、 局部给药耐受性实验、 特殊毒理实验以及药动学或毒动学研究等 7 个方面 。虽然考虑到植物药制剂的实际情况 ， FDA 在致癌实验和毒动学研究方面降低了要求， 但客观地评价， 该品种的非临床安全性评价思路基本沿用了典型的新分子实体药物的安全性评价思路， 同时非常重视药用辅料的非临床安全性评价。国内目前同类的中药和天然药物有效部位新药的非临床安全性评价在全面性、 深度及整体水平方面， 与之比较尚有较大的差距 ^[4]。

通过对指导原则中植物药非临床安全性研究要求和评价原则的解读， 以及对 FDA 批准上市植物药评价案例的分析， 可以发现美国 FDA 对于植物药非临床安全性评价把持着以下几个方面的原则：（1） 植物药 IND 必须包含充分的资料证明该药在人体进行试验是安全的， 其非临床安全性实验的设计实施以及临床试验方案对于其临床研究的目的是合理的 ；（2） 非临床安全性实验是植物药研发工作的一个组成部分， 其目的在于证明受试物的安全性， 要求这些毒性实验必须符合药物非临床研究质量管理规范 （GLP） 的要求；（3） 放宽已上市且无安全性问题的植物药产品进入初期临床试验的非临床安全性研究要求， 但仅针对口服制剂；（4） 以临床试验和临床使用为终端目标，非临床安全性的研究和评价立足于临床， 要求紧密结合临床适应证、 目标人群、 临床疗程、 临床用药方法等情况进行非临床安全性实验的设计和实施 ；（5） 重视并分析既往人用历史 ， 将其作为进入初期临床试验的安全性参考信息来源， 从而缩短植物药进入临床试验的时间， 但在扩大临床试验之前， 为保证大规模临床试验和使用的安全性， 要求通过规范的非临床安全性实验提示足够的安全性信息 ；（6） 客观定位药物非临床安全性评价的地位和作用， 正视非临床安全性评价中出现的安全性问题， 明确药物并不是百分百的安全，关键是要通过研究确定安全剂量范围， 以及临床获益和风险的比值关系。

我国中药和天然药物的非临床安全性评价技术要求以及实际面临的问题 我国现行的 《药品注册管理办法》 附件一中规定了中药和天然药物注册申请的资料要求， 其中涉及非临床安全性研究的资料是第 21 号至 28 号资料 ， 包括一般药理学 、急性毒性、 长期毒性、 制剂安全性和依赖性等主要与局部或全身给药相关的特殊安全性、 遗传毒性、 生殖毒性 、 致癌性 、 动物药动学等 8 个方面的研究资料和文献资料， 基本涵盖了全部的非临床安全性研究项目。同时， 该附件中还根据中药、天然药物注册分类的不同， 分别对各类不同注册情况的非临床安全性研究资料要求进行了细致的规定 。另外 ， 国家食品药品监督管理局 （SFDA）还颁布了涉及中药和天然药物非临床安全性研究的技术指导原则， 包括一般药理学、 急性毒性、长期毒性、 制剂安全性 （刺激性、 溶血性）、 免疫毒性、 生殖毒性、 遗传毒性、 依赖性等 8 个方面。

随着近年来 《中药注册管理补充规定》 等部门规章的出台， 就中药而言， 其非临床安全性研究的技术要求开始逐渐根据各注册类别的不一致得以明确， 并具备较强的可操作性， 也在较大程度上结合了中医中药的特点和国内中药新药研发的实际情况。而天然药物， 则与中药采取并行管理， 其非临床安全性评价的技术要求主要体现在对有效部位和有效成分制剂的注册要求上。

根据近年来中药复方制剂、 有效部位和有效成分新药申请注册时提供的非临床安全性研究资料以及相应的技术审评情况分析， 我国中药和天然药物的非临床安全性评价实际面临一些问题：（1） 在生殖毒性 、 遗传毒性以及致癌性研究方面的重视程度不够 ；（2） 不同中药和天然药物品种的非临床安全性研究方案缺乏个体化设计， 包括在非临床安全性研究项目设置、 时间安排、 实验动物和安全性观察指标选择、 受试物处理等方面未能结合不同品种的具体情况进行个体化考虑；（3） 申办人在对药物非临床安全性评价的理解以及主动性研究意识方面尚存在一定的欠缺 ；（4） GLP 的实施执行有待进一步加强 ；（5） 在一些具体技术要求方面， 对天然药物的针对性尚显不足。对我国中药和天然药物非临床安全性评价和注册管理的启示 通过对美国植物药非临床安全性评价技术要求和具体植物药注册案例经验的分析，针对我国当前中药和天然药物非临床安全性评价和注册管理的现状， 有以下几点启示。

1   我国天然药物非临床安全性评价的技术要求有必要增强针对性  中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂；天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂， 两者有着不同的医学理论背景。然而， 目前我国在各类评价技术要求和注册管理上， 始终未能实质性地将两者分开， 这就给相关的研究和评价工作带来了诸多问题， 其中包括非临床安全性评价。中药的非临床安全性评价需要充分考虑中医药理论对其非临床安全性的支持力度情况，应结合有无配伍禁忌、 组方合理性、 药物性味归经、 有无毒性药材、 应用历史、 炮制工艺、 中医临床用药特点等因素进行具体研究方案设计和实验结果分析。而天然药物除了部分品种需结合人用历史和是否已有安全性问题等情况进行考虑外，大部分品种都没有先前的人用历史， 应看作是一种未知物进行非临床安全性实验研究的设计和分析。因此， 在中药和天然药物的非临床安全性研究方案设计和具体实验结果分析评价上， 存在一定的差异， 这种差异也就决定了它们在非临床安全性评价的技术要求和审评策略上的差异， 不可一视同仁。就当前现状而言， 天然药物非临床安全性评价的技术要求在其针对性方面尚有待加强。

 2   重新审视急性毒性研究技术要求 美国 FDA 对植物药申请初期临床试验、 扩大临床试验和生产上市的非临床安全性研究要求中均未强制要求提交单次给药 （急性） 毒性研究资料。这种要求主要基于 FDA 认为植物药大部分具有较广泛的人用历史， 如果既往没有发现明显的安全性问题， 则此类药物急性毒性实验所能得到的安全性信息以及对于药物评价的意义可能十分有限 ^[2]。ICH 最近公布的 M3 （R2） 指导原则指出， 急性毒性信息可从其他实验中获得时， 不要求进行单独的急性毒性实验 （主要针对化学药物） ^[5]。这主要也是基于ICH 三方对多途径获取急性毒性信息的考虑， 以及对单独进行单次给药毒性实验局限性的认识， 尤其是对于经典的半数致死量测定实验具体价值的重新审视。天然药物的急性毒性实验， 主要关注天然药物急性毒性研究结果对药物本身毒性信息的提示作用， 包括对后期其他非临床安全性实验（如长期毒性实验） 以及临床使用提供的安全性参考信息。如果在其他非临床安全性研究前期有充分的预实验可以提供足够的急性毒性参考信息，则可以考虑在天然药物急性毒性实验资料要求上适当降低。

中药复方制剂的急性毒性实验要求也可以借鉴上述技术要求， 但应结合中药复方制剂的实际研究现状进行综合考虑。如果在长期毒性实验等其他非临床安全性研究前期有充分的预实验或剂量探索实验可以提供足够的急性毒性信息， 则在其单独的急性毒性实验要求方面可以适当降低。但当前很少有中药复方制剂在其长期毒性实验前期进行不同给药时间的剂量探索实验或亚急性毒性实验， 而且这些替代实验的时间和资金投入远高于单独进行急性毒性实验。所以， 目前中药复方制剂想采用上述亚急性毒性实验、 剂量探索实验或预实验等替代实验获取满足评价需要的急性毒性信息， 而完全取消单独的急性毒性的可行性还不大。

3 加强对遗传毒性及生殖毒性研究的重视 我国的中药和天然药物在生殖毒性、 遗传毒性以及致癌性研究方面的重视程度不如 FDA 对植物药的要求。虽然我们提出中药和天然药物的处方中如果含有无法定标准的药材， 或来源于无法定标准药材的有效部位， 以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药 （如避孕药、 性激素、 治疗性功能障碍药、 促精子生成药、 保胎药或有细胞毒作用的新药等）， 要求结合具体适应证情况提供相应的遗传毒性和生殖毒性研究资料。但是由于当前对中药和天然药物毒性认识的局限性， 以及国内目前药物非临床安全性评价实际水平等方面因素的限制， 目前申报的许多有特殊功效或针对特殊适应证， 如促孕、 催乳、 保胎、 治疗性功能障碍药、 促精子生成以及一些明确针对生殖系统疾病 （如妇科的子宫内膜异位症、 多囊卵巢综合征等） 的中药复方制剂或有效部位、 有效成分制剂并没有重视对其遗传、 生殖毒性的考察。与FDA 批准的首个植物药 veregen 软膏在这方面的研究相比尚有较大差距。上述适应证的患者多为育龄人群， 有些就是以受孕率作为疗效观察指标的，故应充分重视药物对生殖系统和子代安全性的考察。要通过前期的非临床安全性研究为后期的临床试验以及上市后的广泛应用提供充分的生殖和遗传安全性信息支持。

4  客观看待人用经验对中药和天然药物安全性的提示价值 美国 FDA 对于植物药的前期人用经验对安全性的参考价值有一个相对合理的定位， 他们主张先前的人用历史安全性参考信息仅支持植物药进入初期临床试验， 而对于扩大的临床试验和批准上市申请必须有严格设计的、 完整的非临床安全性研究资料予以支持。而国内往往过高估量了前期人用经验对中药和天然药物新药安全性的参考权重。因此， 我们应客观看待和评估这种安全性提示价值， 原因主要有以下几个方面：（1） 对传统中药和天然药物毒性的认识在不断的深化 ；（2） 多数中药和天然药物的前期应用人群范围不如大样本临床试验和上市后广泛应用的人群范围广 ；（3） 前期临床应用中普遍存在重有效性观察而轻安全性分析的现象 ；（4） 应考虑现拟开发的中药和天然药物的制剂用法用量、 制备工艺、 应用人群等方面和先前临床使用时的差异。

5   强化 GLP 的实施执行 美国 FDA 《植物药研究指导原则》 关于非临床安全性研究的原则性考虑（regulatory considerations） 中明确， “非临床安全性实验是植物药研发工作的一个组成部分， 其目的在于证明受试物的安全性， 因此按照联邦管理法规 21 章第 58 条 ， 要求这些毒性实验必须符合GLP 要求” ^[1]。支持 veregen 软膏进一步临床试验和上市的关键性毒理学研究也都是在具有 GLP 资质的实验室进行。我国 《药品注册管理办法》 以及各类技术指导原则都要求中药和天然药物非临床安全性评价研究要遵循 GLP， 但限于国内的实际研究水平， 没有强制规定必须在 GLP 认证通过的实验室进行。在这样的管理条件下， 对中药和天然药物的非临床安全性评价质量带来了影响。2006 年 ， SFDA 发布通知 ， 要求从 2007 年 1 月 1 日开始进行的中药、 天然药物注射剂、 有效成分和有效部位新药的非临床安全性实验必须在 GLP 认证通过的实验室进行。对于中药复方制剂的非临床安全性实验则仍未强制要求在 GLP 认证通过的实验室进行， 这主要是出于对我国国情和当前国内新药研究开发实际水平的考虑。然而， 从当前申报的中药复方制剂的非临床安全性研究 （大多数在非 GLP 实验室进行） 资料来看， 许多品种非临床安全性研究的实验过程管理水平和研究质量令人担忧， 有些研究结果很难客观反映药物的非临床安全性情况。因此， 提出强化 GLP 的实施，对于保证中药和天然药物的非临床安全性评价质量有着重要的意义。对于在非 GLP 实验室进行的中药和天然药物制剂的非临床安全性研究也应该严格遵循 GLP， 加强实验过程中的质量管理 ， 重视实验过程的科学规范。

6  加强对辅料非临床安全性研究的重视   从veregen 软膏的非临床安全性研究可以看出 FDA 当局和企业对新药用辅料的非临床安全性研究的重视， 哪怕是由于辅料用量发生了较大的变化。veregen 软膏的辅料异丙基十四酸酯因用量较常规增大， 申办人便专门针对该辅料进行了一系列非临床安全性研究 ^[4]。而国内目前中药和天然药物有效部位或有效成分新药在药用辅料非临床安全性方面的研究水平与之比较尚有较大的差距。我们甚至没有具体的针对新药用辅料非临床安全性评价的技术要求， 在平时品种的审评过程中， 对于辅料尤其是辅料用量超出常规时， 其非临床安全性研究因素和要点的考虑是存在欠缺的。在当前新药用辅料不断出现， 同时也可能暴露安全性问题的情况下， 应充分重视对辅料非临床安全性的研究及相关评价。

7 构建申办人与审评部门的有效沟通和交流机 制 对于植物药 IND 和 NDA，FDA 要求申办人按照 ICH 的各具体指导原则进行相关的安全性实验，但同时也指出申办人就相关实验设计以及实验剂量选择等事项向审评部门提出检查申请是明智的[2]。如在致癌性实验中，FDA 就提出，植物药制剂在启动致癌性研究之前，致癌实验的设计方案草案应提交相关的审评部门和药物评价和研究中心致癌评价委员会进行审核，以确保剂量选择和研究设计的可接受性。又如在遗传毒性研究中指出，如果 1项或多项实验结果显示阳性，申办人应与药物评价和研究中心相应的部门进行磋商，可能需要进行附加的遗传毒性实验。由此可见，FDA 原则上希望通过监管当局和申办人的有效而切合实际的双方沟通，来共同推进植物药非临床安全性评价。我们国内的药品技术审评部门和研究机构也已意识到此类措施的重要性，并已经以开放的心态，积极推进了相关的沟通和交流机制构建工作，包括各类的沟通会议制度以及 《新药注册特殊审批管理规定》中关于申办人和审评部门进行交流的机制等。上述机制的构建将对提高药物研发效率，降低研发风险起到有效促进作用。 

结语 由于基本原则和目的的一致性， 我国中药、天然药物与美国植物药的非临床安全性评价和管理策略在诸多方面可以进行相互比较分析和彼此借鉴。经过多年的发展， 我国的中药和天然药物的非临床安全性评价和注册管理取得了很大的发展， 但应客观地分析其当前存在的问题以及国外植物药在该领域的可借鉴之处， 做到取长补短。

［参考文献］

［1］U． S． Department of Health and Human Services， Food and Drug Administration．  Guidance for industry botanical drug products [EB/OL]．（2004－06）[2009－09]．http：// www．fda．gov /downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm106136．  pdf．

［2］WU KM， GHANTOUS H， BIRNKRANT DB． Current regulatory toxicology perspectives on the development of herbal medicines to prescription drug products in the United States[J]． Food Chem Toxicol， 2008， 46（8）：2606－2610．              

［3］WU KM， FARRELLY J，  BIRNKRANT D，  et  al．  Regulatory toxicology perspectives>  the development of botanical  drug products in the United States [J]． Am J Ther，  2004，  11 （3）：213－217．                              

［4］张晓东． FDA 批准的首个植物药的非临床药理毒理研究内容介绍及有关思考 [J/OL]．（2007－11）[2009－09]． http：//www．cde． org． cn / dzkw． do?method ＝ largePage＆id ＝ 2368．  

［5］ICH．  Guideline  M3 （R2）：  Nonclinical  safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals [EB ／ OL]．（2009 －06） [2009 －09]． http：  // www．ich． org /cache /compo /276－254－1． html．