FDA证明生物类似药与参照药可互换的考虑要点
药审要点 ｜FDA证明生物类似药与参照药可互换的考虑要点
文章来源：中国新药杂志,2017,26(15):1767-1772.
FDA 证明生物类似药与参照药
可互换的考虑要点
Technical considerations in demonstrating interchangeability of the biosimilar with the reference product
胡晓敏1， 宗英2,3， 高晨燕1， 王海学1， 夏玉叶3，朱江波2， 袁伯俊2， 陆国才2, 3， 王庆利1
（1.国家食品药品监督管理总局药品审评中心；2.第二军医大学卫生毒理学教研室，3.苏州华测生物技术有限公司）
摘要：生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。要做到生物类似药与参照药具有可互换性，FDA要求必须在已进行生物类似药研究的基础上，进一步证明患者使用候选产品后能得到与参照药相同的临床结果，即在多次替换或交替用药后的安全性和疗效降低的风险不大于仅用参照药时。FDA于2017年1月发布了生物类似药可互换性指南草案——“证明与参照药品可互换性的考虑”，要求对生物类似药的可互换性提供相关数据，重点是临床试验的设计和数据解析。草案对临床试验的研究终点、临床试验方案的设计、研究人群、试验条件、给药途径、适应证外推等多方面提出了建议。
关键词： 生物类似药; 可互换性; 候选可互换产品; 参照药; 技术要求
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药的氨基酸序列原则上应与参照药相同。对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等，需进行充分验证［1］。对于生物类似药，各监管机构在命名方面有所不同，如世界卫生组织( WHO) 命名为 similar biotherapeutie products，美国为 biosimilar 或 biosimilarity，欧盟为 similar biological medicinal products ( biosimilars ) ，加拿大为subsequent entry biologic。我国则命名为生物 类似药［2］。
FDA 基于对生物类似药在安全性和有效性等方面与参照药可能存在差异的考虑，在生物类似药的可互换性上较为谨慎。截止 2016 年底，FDA 批准的生物类似药均不能与参照药互换使用，获批生产的生物类似药的国际通用名在原研产品后加 4 个字母 的 后 缀，以 示 区 别，例 如: Zarix ( filgrastimsndz) 、Inflectra ( infliximab-dyyb) 、Erelzi (etanerceptszzs)和Amjevita( adalimumab-atto) 等［3－6］。2017 年1月17日，美国 FDA 颁布生物类似药可互换性指南草案——“证明与参照药品可互换性的考量”(Considerations in Demonstrating Interchangeability With aＲeference Product) 。草案分为 9 大部分，从监管层面和技术角度全方位提出了对生物类似药可互换性的技术要求［7］。要做到生物类似药与参照药具有可互换性，FDA 要求必须在证明生物类似药与参照药相似的基础上，进一步证明在任何适用的患者身上，使用候选可互换产品后能得到与参照药相同的临床结果，即在患者多次替换或交替用药后的安全性和疗效降低的风险不大于没有替换使用( 即仅用参照药) 时。因此，生物类似药的可互换性对生物类似药与参照药二者在结构、功能和安全性高度相似性上提出了更高的要求［7］。
1 生物类似药与参照药可互换的意义
从法律角度，在美国并没有任何规定限制医生对仿制药和参照药进行互换性使用。对互换性的挑战主要来自药剂师是否可以在没有得到处方医生许可的情况下进行互换。处方医生会保留生物类似药禁止互换的权利，但这会带来一些关于医疗费用报销方面的新问题，在参照药物已经有生物类似药的情况下，保险公司会让患者自己支付这些禁止替换药物的费用，或者患者为该处方支付更高的分摊付款额。生物类似药可互换后，处方医生、药剂师都能有权进行药物互换使用，即可进行“药房层面的替换”。同时，保险公司也可给用药患者进行正常报销。因此，生物类似药的可互换性是基于药物安全有效性及支付体系综合考量的产物［8-10］。
2 生物类似药与参照药可互换的影响因素
申请者提交可互换性证明时，倾向于考虑证据的整体性。可互换性产品申请须有证明候选可互换产品预期在患者中产生与参照药相同临床结果的数据和信息。除需证明生物类似药所需的数据和信息外，支持可互换性证明所需的数据和信息可能取决于多种因素并受下列因素影响: 关键质量属性的确认和分析结果; 参照药和候选可互换产品之间分析结果差异的确认情况及差异潜在临床影响的分析结果; 参照药每一获批使用条件下作用机制的分析结果; 产品在不同患者人群中的药动学、生物分布信息及免疫原性风险; 在每种使用条件和患者人群中所产生预期毒性的差异等。
2.1 产品相关因素
2.1.1 产品复杂性及功能确证程度［7-9，11-12］
FDA 要求申请者在生物类似药可互换性研究中采取逐步递进策略。在研发过程中，每一步都要明确候选可互换产品与参照药之间的残留不确定性( residual uncertainty) 的程度，并找到下一步阐明这些不确定性的方法。
可用连续的比对分析方法证明可互换生物类似药与参照药高度相似，如用指纹样确证研究(finger-print-like characterization) 可以减少可互换性研究中的残留不确定性，使临床研究中的靶标选择更明确。
尽管分析方法较之前有大的突破，但目前分析技术仍可能无法检出或表征参照药与候选可互换产品之间的所有相关结构差异与功能差异。有一些结构特征对可互换性有决定性影响，如患者暴露于一个品种后再暴露于另一个品种后的应答特征。因此，提供的数据中应包括高度灵敏的分析方法和 /或序列分析方法( sequential analytical methods) ，以鉴别出不同属性组合的分子结构，如电荷变异体和糖型等，并对不同属性进行全面评估，以证明 2 个产品之间的可互换性。先进的分析方法对减少 2 个品种残留不确定性是否有帮助，取决于这些分析结果与临床的相关程度。产品结构和功能复杂性程度也会影响残留不确定性，从而影响可互换性研究结果。例如，只有单一作用靶标如受体的品种与多作用靶标品种相比，其残留不确定性就小。
2.1.2 产品免疫原性［13］
免疫原性指药物刺激机体形成特异性抗体( anti-drug antibody，ADA) 或致敏淋巴细胞的能力。在临床前和临床试验中，评价免疫原性是生物类似药申请临床试验和注册的重要内容。临床上 ADA 产生后带来的影响有: 结合性 ADA 可以增加或减少药物的清除率，降低药物的药理作用; ADA 与药物及内源性同系蛋白 ( 交叉反应) 结合后，可能会导致该蛋白缺陷综合征; 对药物的免疫应答可能会导致过敏反应，甚至特异质反应。
免疫原性研究主要包括抗体滴度及其动态变化、抗体的出现时间及数量、抗体和剂量的关系、抗体的中和活性、同期的药效 /药代 /毒性反应的变化、补体是否激活、是否有免疫复合物在沉积、终止给药的条件、临床意义分析等。抗体检测需要建立相应的方法，并对方法学进行考察。
候选可互换产品与参照药的免疫原性也会影响可互换性研究结果。如果临床免疫应答后对治疗效果产生影响甚至出现免疫毒性，就应对二者进行深入的免疫原性和免疫毒性的比较研究。
2.1.3 支持可互换性的全面证据评估［7］
对于结构复杂程度相对较低的品种，如果与参照药的指纹印迹样分析结果相似度高，临床严重免疫原性相关的毒副反应发生率低，则后续合理设计的替换临床试验结果就足以支持可互换性。
对于结构复杂程度高的品种，如果生物活性证明与参照药高度相似，但无指纹样确证研究结果相似证据，且临床产生严重免疫原性相关的毒副反应，后续除了需要合理设计的替换临床试验结果外，还需上市后数据来进一步支持其可互换性。
因此，生物类似药的可互换性研究应基于具体产品具体分析的原则。
2.2 生物类似药上市后数据评估［7-10，14-17］
新的分析工具和改良的流行病学方法将持续改善生物类似药上市后药物警戒和药品使用后真实的安全有效等方面的数据收集。但生物类似药上市后所收集到的数据，不是来自经过合理设计、前瞻性且受控的替换临床研究的数据，不足以支持可互换性。上市后数据通常无法提供在候选可互换产品与参照药之间转换或交替使用后对临床药代学( PK) 和药动学( PD) 的影响，但这些数据在可互换性研究中是重要的研究终点。
上市后数据有助于确定需要哪些额外数据来支持可互换性证明，如一些上市后数据可以提供生物类似药真实的使用情况，也可以得到一些患者替换使用后的某些安全性数据。这些数据可能影响残留不确定性，也可能影响整体证据，从而影响可互换性研究结果。
为了解决与可互换性证明有关的残留不确定性，可能需要对已获许可生物类似药进行上市后研究。如存在基于免疫原性相关不良反应的残留不确定性，申请人可能需要首先获得作为生物类似药的许可，并在证明可互换性之前收集上市后数据。所需的上市后数据的类型和数量将取决于与可互换性证明有关的残留不确定性。
FDA 鼓励申请者与其讨论使用上市后数据计划，来解决残留不确定性和增加整体证据，以支持证明药物的可互换性。
3 生物类似药与参照药可互换的数据和信息要求［7，15-17］
在生物类似药与参照药物可互换性研究指导原则草案中，FDA 要求在 351( k) 全面证据的框架下，对生物类似药的可互换性提供相关数据，重点是临床试验的设计和数据解析。草案对临床研究终点的设定、临床试验方案的设计、研究人群、试验条件和给药途径等多方面提出了技术要求。
3.1证明生物类似药可互换性的替换临床试验设计及分析方法
替换临床试验的目的是证明患者在多次替换或交替用药后的安全性和疗效减少的风险不大于仅用参照药时。替换试验应评价 2 次或多次交替暴露于候选可互换产品和参照药后的差异情况，故可能包括一项或多项替换研究。对于单次用药的生物技术药物，FDA 认为不必进行替换临床试验，但 FDA 希望申请者进行相关说明，并鼓励相互讨论研究计划。
FDA 就替换临床试验制订了灵活的研究方法。FDA 与申请者讨论时也会基于具体产品具体分析原则制订品种相关的试验计划。
3.1.1 试验终点
主要终点指标通常为药物替换或交替使用后对PK 和 PD 的影响，因为这些指标对替换或交替使用可能导致的免疫原性变化和 /或暴露变化最为敏感。在治疗剂量下，临床有效性结果只在暴露量和免疫原性发生较大变化时才会受到影响，而在观察时间有限和替换 /交替人群数量不足的情况下，临床有效性结果的变化可能不明显。
与临床有效性终点相比，生物学相关的 PD 指标( 如可行) ，可能是更敏感地用于评估药物替换或交替使用后是否具有降低疗效潜在风险的短期观察指标。相关 PD 指标检测也有益于反映药物活性作用的多样性，减少可互换性研究中的残留不确定性。PD 终点指标的选择应基于科学论证其合理性，当PD 终点指标对药物浓度的变化敏感时，也有益于阐明可互换性研究中存在的残留不确定性。
药物替换或交替使用后，除了考察 PK /PD 变化外，还应对免疫原性和安全性进行评价。
3.1.2 临床试验方案
根据临床试验的目的，临床试验方案可以进一步分为专用转换研究设计( dedicated switching study)和综合研究设计(integrated study design) 。
3.1.2.1 专用转换研究设计 尽量设计随机双臂的临床试验方案。其中一组为原研和候选可互换产品来回替换( 替换组) ，另一组仅使用参照药物( 非替换组) 。① 样本大小。可替换临床试验样本大小主要基于 PK 方面的考虑( 根据个体 AUCtau 或 Cmax的变异性) 而确定，并尽可能进行合理的调整。设计时应预估可能存在的高脱落率，并就此情形对治疗结果的影响进行评估。② 替换次数和持续时间。生物技术药物产生免疫应答及对安全性和有效性的影响与用药剂量和暴露时间密切相关。替换次数和持续时间应考虑的因素包括临床治疗条件、每种产品的治疗剂量以及每种产品预计导致最严重程度免疫应答从而对安全性和有效性产生影响的暴露期( 如存在) 。参照药的初始给药周期应充分，以使药物暴露达到足够的基础水平之上( 如达到 PK 的稳态) 后才能进入替换期。替换次数应考虑对 2 个产品进行至少 2 个独立的暴露周期观察( 即至少应进行 3 次替换) 。最后一次替换周期应从参照药替换为候选可互换产品，后者的暴露周期应足够长到可以洗脱参照药( 即至少≥3 个半衰期) ，以便能单独评估候选可互换产品的 PK。③ PK，PD 及免疫原性采样量。为了获得完整的 PK 数据，应在最后一次替换周期中，采集足够的 PK 样本( 包括在参照药洗脱≥3 个半衰期后给予候选可互换产品的 PK 样本采集) 。每次替换都应采集包括达稳态浓度在内的PK 样本。对 PD 及免疫原性的取样点设计也应恰当合理。④ 主研究 PK 分析。包括计算 Cmax ，Tmax ，Ctrough 及 AUCtau 对 log 转化的 AUCtau 及 Cmax 进行变异度的统计学分析。候选可互换产品及参照药物的AUCtau 及 Cmax 几何均数比值的 90% 置信区间应在80% ～ 125% ，Ctrough 及 Tmax 应作为次要终点指标进行分析。对与 PK 相对应的 PD 终点指标也应该进行恰当的评估。安全性、免疫原性及有效性可作为次要终点指标进行描述性分析。
3.1.2.2 综合研究设计 如果申请者仅想用一个试验来同时证明药物的相似性和可互换性，应该采用综合的两部分临床试验方案。第一部分临床试验时分 2 组，患者分别接受参照药和候选可互换产品，达到可评价相似性的首要终点后，参照药物的 1 组再次随机分为 2 组，一组继续接受参照药物，另一组转化到使用候选可互换产品，进行第二部分的可交替性研究。同时，FDA 推荐第一阶段的候选可互换产品组在第二阶段继续进行试验。
综合研究设计需具有足够效力来评价支持相似性评价的终点指标的差异无临床意义这一结论，评价过程主要在候选产品臂和参照药臂之间进行比较。同时，综合性研究还需具有足够效力来评价末次转换后的 PK 和 PD( 如可行) ，以支持可互换性结论，评价过程主要在转换臂和非转换参照药臂之间进行比较。
从FDA批准的3个抗体类药物中，Erelzi ( etan-ercept-szzs) 和 Amjevita ( adalimumab-atto) 在临床试验中均体现了可互换性设计，补充相关数据后，预计可批准为具有可互换性的药品。
3.1.3 临床试验人群
替换试验研究人群应足够敏感，以检测出替换组和非替换组之间的 PK 和 /或 PD、常见的不良反应及免疫原性的差异。如果参照药注册临床试验没有涉及的人群也被纳入替换试验时，FDA 建议应提供充分的科学依据，证明这部分人群也敏感到足以检测出替换后的差异( 如能检测出在 PK 和 /或 PD、常见的不良反应和免疫原性等方面的差异) 。
FDA 推荐申请者在替换试验中使用患者( 参照药适应证中相同的患者) 进行试验。如果使用健康人群试验时需权衡利弊，特别要评估对使用的药物产生抗体后对健康人群所带来的风险。FDA 建议对于特定的临床试验方案 ( 尤其是涉及健康人群时) 应在实施前与 FDA 进行讨论。
3.1.4 临床试验的条件
申请者应尽量采用有助于支持适应证外推的条件来进行临床试验。所选适应证应是 FDA 已经批准的适应证。
3.1.5 临床试验的给药途径
如果参照药物有多个给药途径，申请者应采用最恰当的能评估免疫应答的给药途径进行可互换性试验，以评估给药后可能引起的对免疫原性、安全性和有效性的影响。
3.2 适应证外推
如果候选可互换产品的研究数据表明在已经研究的适应证上与参照药达到可互换性要求，申请者期望参照药已批准的其他适应证也得到批准，此时须提供足够的科学证据。例如: ① 参照药已批准适应证的作用机制，包括对目标受体的作用、结合力、剂量 /浓度效应、对目标受体作用的分子信号通路；产品的结构与靶标 /受体相互作用关系; 目标受体的结合和表达等。② 不同适应证患者人群的 PK 及生物分布特征( 相关的 PD 检测也能提供作用机制的重要信息) 。③ 不同适应证患者人群的免疫原性风险。④ 每个适应证和用药人群的毒性差异( 包括药理作用延伸放大效应和脱靶效应) 。⑤ 其他影响安全性和有效性的因素。在全面证据的基础上，科学阐述上面的影响因素，才能证明二者是否具有可互换性。高级结构及功能的表征可为适应证外推提供额外的有益支持。
4 互换性研究中参照药选择的特别要求［7］
互换性研究旨在评估发生转换时一种产品是否影响免疫系统对另一种产品的应答，并评估上述影响是 否 导 致 免 疫 原 性 差 异 和 /或 PK 特 征 差 异。FDA 强烈建议申请者在一项或多项转换研究中采用在美国获批的参照药，这是因为候选可互换产品和非美国获批参照药在特定结构特征层面( 如脱酰胺基化等) 可能存在细微差异，而在转换研究过程中，多次暴露于某种产品可能会使机体的免疫系统对其产生敏化，并识别出这些结构特征的细微差异，从而产生免疫应答。因此，确立与非美国获批的参照药的可互换性通常并不适宜。
5 可互换产品上市后安全性要求的考虑［7］
实施可靠的上市后安全性监测，是确保生物类似药和可互换产品安全性和有效性的重要保证。对可互换产品实施上市后安全性监测，应首先考虑参照药及其所属类别产品的使用情况、候选可互换产品在其开发和临床使用过程中的情况、特定使用条件和患者人群以及可互换性研究计划中患者暴露等相关的特定安全性或有效性问题。可互换产品的上市后安全性监测还应设立完善的药物警戒机制，研究评价之前由于暴露群体样本量不足而难以评估的罕见不良事件，必要时还应进行可互换产品上市后研究或特定安全性风险评价研究。
6 其他
在药品的容器密封系统和 /或给药装置方面，FDA 建议申请者应以与参照药一 致 的 方 式 申 报。如参照药仅以注射剂瓶装制剂或预装式注射器形式上市，则申请者不应针对另外的形式( 如以自动注射器形式) 寻求候选可互换产品获得批准。
FDA建议对所有候选可互换产品进行阈值分析( threshold analyses) ，以便鉴定候选可互换产品与参照药之间的任何容器密封系统和 /或给药装置方面的设计差异。对细微设计差异 FDA 采用灵活性处理策略，但如果存在其他差异，则申请者可利用阈值分析结果确认是否需提供其他数据或信息，上述数据和信息均来自人因素相关的比较研究( comparative use human factors studies) 。FDA 预计对大多数可互换产品可能不需要进行上述附加研究。
尽管指南草案没有对可互换产品非专利名命名或标签进行讨论，也没有直接讨论可互换性认定和参照品的适应证、孤儿药保护之间的相互影响，但在同时发布的专栏介绍中，FDA 对可互换性的一般性评议、获准后生产变更、候选可互换产品生命周期监管以及参照品获批新的适应证后对之前已获许可的可互换性生物制品的影响等征求意见，一些学者也就相关问题提出了建设性意见［18-21］。
7 可互换技术要求对我国生物类似药研发的启示
FDA 发布生物类似药与参照药可互换的指南草案，反映了其对生物类似药在安全性和有效性等方面存在不确定性的谨慎态度。2016 年，FDA 共批准了 3 个生物类似药: Celltrion 公司的 Inflectra( 参照药为杨森公司的Remicade) 、山德士公司的 Erelzi( 参照药为安进公司的 Enbrel) 和安进公司的 Amjevita( 参 照 药 为 艾 伯 维 公 司 的 Humira) ，展 现 了FDA 对生物类似药的支持态度。FDA 此前在生物类似药的开发上进行了很多创新性探索，从理化相似性评价策略、制剂专利规避策略、临床适应证选择 /拓展策略和知识产权纠纷解决等方面，都为生物类似药研发提供了有益的参考。这次在生物类似药可互换性方面的探索会进一步推动生物类似药惠及患者［5，7］。
我国已发布了生物类似药研发与评价技术指导原则( 试行) ，对我国生物类似药的发展发挥重要的推动作用。但由于我国此方面的起步相对较晚，经验积累不多，目前对生物类似药可互换性尚无统一的认识。可以预见，随着大量生物类似药被批准进入临床试验，将会迎来参照药物和多个生物类似药市场竞争的局面，通过不断积 累经验，借鉴FDA，EMA对生物类似药可互换性方面的认识，出台我国生物类似药可互换性的考虑，提高我国生物制品的可获得性和可及性。
参考文献：
［1］CFDA. 生物类似药研发与评价技术指导原则( 试行) ［EB /OL］.［2017- 03- 01］. http: //www. sda. gov. cn /WS01 /CL0087 /115103. html．
［2］ 高晨燕,谢松梅,白玉,等. 对生物类似药研发中临床研究的思考［J］. 中国药学杂志,2015,50( 6) : 494 - 496.
［3］ FDA. CBEＲ List of Licensed Biological Products［EB /OL］.［2017-03 - 01］. http: //www.fda.gov /downloads /drugs /developmentapprovalprocess/ how drugs are developed and approved /approval applications /therapeutic biologic applications /biosimilars /ucm412398.pdf.
［4］ FDA.CDEＲ List of Licensed Biological Products［EB /OL］.［2017- 03- 01］. http: //www.fda.gov /downloads /drugs /developmentapprovalprocess /how drugs are developed and approved /approvalapplications /therapeuti cbiologic applications /biosimilars /ucm439049． pdf．
［5］ HO ＲJY． Midyear commentary on trends in drug delivery and clinical translational medicine: growth in biosimilar ( complex injectable drug formulation) products within evolving collaborative regulatory interagency ( FDA，FTC，and DOJ) practices and enforcement［J］． J Pharm Sci，2017，106( 2) : 471 － 476．
［6］ SCHELLEKENS H，SMOLEN JS，DICATO M，et al． Safety and efficacy of biosimilars in oncology［J］． Lancet Oncol，2016，17 ( 11) : e502 － e509．
［7］ FDA． Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Ｒeference Product［EB /OL］. ［2017 - 03 - 01］. http: //www.fda. gov /downloads /Drugs /GuidanceCompliance ＲegulatoryInformation /Guidances /UCM537135. pdf．
［8］ NIAZI SK. Biosimilars and interchangeable biologics-Tactical elements［M］. Boca Ｒaton: CPC Press，2016: 67 - 81．
［9］ NIAZI SK. Biosimilars and interchangeable biologics-Strategic elements［M］. Boca Ｒaton: CPC Press，2016: 1 - 80．
［10］ ＲENWICK MJ，SMOLINA K，GLADSTONE EJ，et al． Postmarket policy considerations for biosimilar oncology drugs［J］. Lancet Oncol，2016，17( 1) : e31 － e38．
［11］ BAＲKEＲ KB，MENON SM，D'AGOSTINO ＲB，et al. Biosimilar Clinical Development-Scientific Considerations and New Methodologies［M］. Boca Ｒaton: CPC Press，2017: 65 -95．
［12］ DAKSHINAMUＲTHY P，MUKUNDA P，KODAGANTI BP，et al．Charge variant analysis of proposed biosimilar to Trastuzumab［J］. Biologicals，2017，46( 1) : 46 － 56．
［13］ 王海学，陆国才，张子腾，等. 生物类似药的免疫原性研究与评价技术思考［J］. 中国药学杂志，2015，50( 6) : 483 - 489．
［14］ CHENG L，MOＲＲOW KJ． Biosimilars of Monoclonal Antibodies-A Practical Guide to Manufacturing，Preclinical，and Clinical Development［M］. New Jersey: John Wiley ＆ Sons，2017: 381-395．
［15］ FDA.Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Ｒeference Product［EB /OL］.［2017 - 03 -01］. http: //www. fda. gov /downloads /drugs /guidancecompli-anceregulatoryinformation /guidances /ucm397017. pdf．
［16］ BRAUN J，KUDＲIN A. Switching to biosimilar infliximab ( CT-P13) : Evidence of clinical safety，effectiveness and impact onpublic health［J］. Biologicals，2016，44( 4) : 257 - 266．
［17］ BLAIＲ HA，DEEKS ED. Infliximab Biosimilar ( CT-P13; Inflix-imab-dyyb) : A Ｒeview in Autoimmune Inflammatory Diseases ［J］. Bio Drugs，2016，30( 5) : 469- 480．
［18］ CHＲISTL L. From our perspective: Interchangeable biological products［EB /OL］. ［2017 - 03 - 01］. http: //www． fda.gov / drugs /newsevents /ucm536528. htm．
［19］ DALLEＲ J. Biosimilars: A consideration of the regulations in the United States and European union［J］. Ｒegul Toxicol Pharmacol，2016，76( 2) : 199 - 208．
［20］ KONAＲA CS，BAＲNAＲD ＲT，HINE D，et al. The tortoise and the hare: evolving regulatory landscapes for biosimilars［J］.Trends Biotechnol，2016，34( 1) : 70 - 83．
［21］ KHＲAISHI M，STEAD D，LUKAS M，et al. Biosimilars: A multidisciplinary perspective［J］. Clin Ther，2016，38 ( 5 ) :1238 - 1249．